Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft, Bundesverband e. V (DMSG)


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Exkurs

Einleitung

Die Entwicklung eines Medikaments ist ein langwieriger Prozess: Durchschnittlich 12 Jahre dauert es, bis ein neuer Wirkstoff auf den Markt kommt. Die meisten Hoffnungsträger scheitern allerdings bereits auf dem Weg dorthin - oft, weil sie sich als nicht ausreichend wirksam oder sicher erweisen.

Damit ein neues Medikament zugelassen wird, muss es zuvor eine Reihe von Studien durchlaufen, in denen unter anderem Wirksamkeit und Verträglichkeit überprüft werden. Heute gibt es internationale Übereinkommen für die Voraussetzungen, die eine Studie erfüllen sollte, um objektive und zuverlässige Erkenntnisse zu liefern, z.B. die „Guidelines for Good Clinical Practice“. Leider folgen nicht alle Studien diesen Richtlinien, so dass die Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten sind.

Auf den folgenden Seiten erfahren Sie, welche einzelnen Phasen ein neues Medikament bis zu seiner Zulassung durchläuft und welche Kriterien bei der Durchführung einer klinischen Studie entscheidend sind für ein aussagekräftiges und übertragbares Ergebnis.

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Ein neues Medikament entsteht

Nachdem Forscher eine Substanz entdeckt oder entwickelt haben, wird sie zunächst im Labor an Zellkulturen und dann an Versuchstieren getestet (präklinische Phase).

Nur, wenn er diese erste Hürde genommen und sich als wirksam und ungefährlich erwiesen hat, darf der neue Wirkstoff auch am Menschen getestet werden. Dafür werden genau geplante klinische Studien an Kliniken, Praxen oder speziellen Studienzentren durchgeführt, die das Verhalten der Substanz im Körper, ihre Wirksamkeit und ihre Verträglichkeit überprüfen.

Die klinische Erforschung eines Wirkstoffs erfolgt in vier Phasen I-IV.

Die Phase I Studie

In Phase I werden die Eigenschaften der neuen Substanz erstmalig am Menschen erprobt, in der Regel an einer kleinen Gruppe von rund 10 bis 100 gesunden Freiwilligen. Die Überprüfung der therapeutischen Wirkung steht hier noch nicht im Vordergrund, zumal in dieser Phase auch nur Gesunde untersucht werden. Vielmehr soll herausgefunden werden, wie sich der Stoff im Körper verhält, also wie er aufgenommen, verteilt, wieder ausgeschieden und vertragen wird.

Phase I Studien sind im Allgemeinen über Wochen bis Monate angelegt. Die Probanden erhalten anfangs eine sehr niedrige Dosis, die dann vorsichtig gesteigert wird, um herauszufinden, ab welcher Dosis eine Wirkung bzw. Nebenwirkung auftritt. Die Teilnehmer werden dabei engmaschig überwacht, z.B. durch ständige Herzkreislauf- und Blutwertkontrollen.

Bewährt sich der Wirkstoff, wird nun eine geeignete Darreichungsform entwickelt, z.B. eine Salbe für Hauterkrankungen. So entsteht aus dem Wirkstoff ein Medikament, das weiter getestet wird.

Die Phase II Studie

Nach erfolgreichem „Bestehen“ der Phase I wird das Medikament anschließend in Phase II näher unter die Lupe genommen. Statt an gesunden Teilnehmern wird es nun erstmals an ein paar hundert Patienten mit der Zielerkrankung erforscht, wobei in der Regel nur „unkomplizierte“ Fälle ausgesucht werden. Phase II Studien liefern wertvolle Hinweise zur Wirksamkeit, Dosierung und Verträglichkeit. Durch die spezifische Auswahl der Patienten sind die Ergebnisse im Hinblick auf eine spätere Anwendung aber nicht repräsentativ.

In kontrollierten Phase II Studien erhalten die Teilnehmer über mehrere Monate entweder den neuen Wirkstoff oder eine Vergleichstherapie, z.B. eine anderes Medikament oder auch ein Scheinmedikament ohne Wirkstoff (Plazebo). Die Studien werden meist in mehreren medizinischen Einrichtungen durchgeführt.

Phase II Studien werden noch weiter untergliedert: In Phase IIa steht die Überprüfung der Wirksamkeit im Zentrum, während in der anschließenden Phase IIb der optimale Dosierungsbereich gefunden werden soll.

Die Phase III Studie

Hat sich der Wirkstoff auch in Phase II behauptet, folgt nun die entscheidende und längste Phase III. Sie ist ausschlaggebend für die Zulassung durch die europäische Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency). Das neue Medikament wird nun konkret an den Patienten überprüft, für die es später eingesetzt werden soll.

In dieser Zulassungsstudie soll der eindeutige Nachweis erbracht werden, dass der neue Wirkstoff auch bei vielen unterschiedlichen Patienten tatsächlich wirkt und sicher ist – und zwar auch über einen längeren Zeitraum. Dafür sind meist 2 große Studien über 1-2 Jahre mit mehreren Hunderten bis Tausenden Patienten in vielen medizinischen Einrichtungen und Ländern erforderlich. Durch die größere Teilnehmerzahl können auch seltenere Nebenwirkungen besser erkannt werden. Meist sind auch diese Studien kontrolliert angelegt, d.h. die neue Arznei wird entweder mit Plazebo oder mit einer Standardtherapie verglichen.
Verläuft Phase III erfolgreich, ist der Weg frei für die Beantragung der Zulassung. Nach erteilter Zulassung werden laufende Phase IIIa Studien dann als IIIb Studien bezeichnet.

Studien mit zugelassenen Medikamenten

Das neue Medikament erhält die Zulassung nur für diejenige Erkrankung (Indikation), für die es zuvor erprobt wurde. Soll nun eine bereits zugelassene Arznei auch für eine andere Erkrankung bzw. eine andere Verlaufsform zum Einsatz kommen, muss das erneut in Studien der Phase II bzw. III überprüft werden. So wurden beispielsweise viele Medikamente gegen Autoimmunerkrankungen wie MS oder Rheuma ursprünglich für die Behandlung von Krebs entwickelt. Das gleiche gilt für zugelassene Wirkstoffe, die in einer neuen Darreichungsform (z.B. Tablette statt Spritze) oder in neuen Kombinationen erprobt werden.

Schließlich gibt es noch Phase IV Studien, in denen das bereits zugelassene Medikament im Hinblick auf weitere Einsatzmöglichkeiten erforscht wird. Dabei wird etwa überprüft, inwieweit es sich mit anderen Behandlungen kombinieren lässt oder ob es sich auch für die Anwendung bei bestimmten Begleiterkrankungen eignet. Phase IV Studien werden in der Regel an einem noch größeren Kollektiv von 10.000 oder mehr Patienten durchgeführt, wodurch auch sehr seltene Nebenwirkungen erfasst und nähere Risiko/Nutzen-Abwägungen ermöglicht werden können.

Das Studiendesign

Die Aussagekraft einer Studie steht und fällt mit ihrem Design. Oberstes Gebot ist die Wahrung der Objektivität und das Ausschalten von möglichen Einflussfaktoren. Dazu steht eine Reihe von Verfahren zur Verfügung, die auf der nächsten Seite zusammengefasst in einem Diagramm veranschaulicht werden.

Kriterien eines guten Studiendesigns

Ein-/Ausschlusskriterien

Für jede Studie werden je nach Fragestellung klare Kriterien festgelegt, die ein Patient für die Teilnahme erfüllen muss (Einschlusskriterien), z.B. eine besondere Verlaufsform der Erkrankung. Darüber hinaus gibt es Kriterien, die ihn von einer Teilnahme ausschließen (Ausschlusskriterien), etwa die gleichzeitige Einnahme bestimmter Medikamente.

Studienkollektiv

Da in einer Studie nicht sämtliche Patienten eines Krankheitsbildes untersucht werden können, sollte die Auswahl der Studienteilnehmer (Studienkollektiv) möglichst repräsentativ sein. Das heißt, wenn die Studiengruppen miteinander verglichen werden, sollten diese gleich zusammengesetzt sein in Hinsicht auf Alter, Geschlecht, Krankheitsdauer usw.. Dazu werden auch geeignete Randomisierungsverfahren verwendet, also die zufällige Verteilung von Patienten auf Studiengruppen.

Studienzentren

Wird die Studie nur an einem Studienzentrum, z.B. an einer Universitätsklinik, durchgeführt, ist sie monozentrisch. Um ein statistisch aussagekräftiges Ergebnis zu erzielen, sind aber große Teilnehmerzahlen erforderlich. Möglich wird das durch multizentrische Studien, die zeitgleich in mehreren Zentren nach exakt dem gleichen Protokoll ablaufen.

Optimal ist es, wenn diese Studienzentren auch noch über unterschiedliche Länder verteilt sind, da dadurch ein viel größeres und breiter gestreutes Patientenkollektiv untersucht werden kann. Allerdings kann es hier zu qualitativen Unterschieden kommen, da einige Länder noch über keine allzu großen Erfahrungen mit der Durchführung von klinischen Studien nach den strikten internationalen Richtlinien verfügen. Auch der Umgang mit neuen diagnostischen Technologien ist für manche Länder noch relativ neu, was sich unter Umständen auf die Qualität der Befunde und damit auch der Studienergebnisse auswirken kann.

Randomisierung

Bei randomisierten Studien werden die Teilnehmer den Studienarmen (= Studiengruppen) zufällig zugeteilt, um unbekannte Störgrößen gleichmäßig zu verteilen. Eine Störgröße könnte z.B. eine Begleiterkrankung sein, die dem Teilnehmer gar nicht bewusst ist und die den Behandlungserfolg der Studienmedikation beeinflussen könnte. Das Zufallsprinzip gewährleistet, dass die Zusammensetzung der Studiengruppen gleich ist und stellt damit die Vergleichbarkeit sicher.

Verblindung

Zur Wahrung der Objektivität wissen weder Prüfarzt noch Patient, ob die Studienmedikation im konkreten Fall Plazebo oder den Wirkstoff enthält (doppelblindes Studiendesign). Dadurch sollen unerwünschte Effekte ausgeschaltet werden, die das Studienergebnis verfälschen könnten. So könnte der Patient etwa durch den Arzt, der persönlich von der Wirksamkeit des neuen Medikaments überzeugt ist, subjektiv beeinflusst werden. Erst bei der Auswertung der Studie erfahren alle Beteiligten, wer welche Studienmedikation erhalten hat.

Daneben gibt es auch einfachblinde Designs, wo z. B. nur der auswertende Arzt nicht weiß, zu welchem Patient die Befunde gehören.

Kontrolle

Um einen Vergleich für die Wirkung des neuen Medikaments zu haben, wird einem Studienarm der neuen Wirkstoff verabreicht, während der andere Studienarm zur Kontrolle einen anderen Wirkstoff (aktiv kontrolliert), Plazebo (Plazebo-kontrolliert) oder nichts (unbehandelte Kontrolle) erhält. In diesem Fall liegen zwei Studienarme vor. Bei mehrarmigen Studien gibt es mehrere Studiengruppen, die für den Vergleich unterschiedlich therapiert werden.

Problematisch ist es, wenn ein Wirkstoff gespritzt werden muss - in solchen Fällen ist man oft zurückhaltend, auch das Plazebo als Injektion zu verabreichen. Ein kontrolliertes Studiendesign ist auch dann schwierig, wenn sich ein Wirkstoff durch typische Nebenwirkungen "verrät", die durch ein Plazebo nicht nachgeahmt werden können (z.B. Grippesymptome bei Interferonen).

Zielgrößen

Jede Studie hat die Beantwortung einer zentralen Fragestellung zum Ziel, für die eine messbare Größe erforderlich ist. Die Hauptzielgröße (primärer Endpunkt) ist der Parameter, der in dieser Hinsicht die größte Aussagekraft besitzt. Darüber hinaus gibt es noch weitere untergeordnete Fragestellungen, die durch die Bestimmung von Nebenzielgrößen (sekundäre oder tertiäre Endpunkte) beantwortet werden sollen. Eine Hauptzielgröße kann z.B. das Fortschreiten der Behinderung sein, Nebenzielgrößen die Veränderung von Laborwerten.

Der Studientyp

Es gibt eine ganze Reihe unterschiedlicher Studientypen, die ein mehr oder weniger striktes Design haben.

Die aussagekräftigsten Ergebnisse liefert die randomisierte, kontrollierte und multizentrische Doppelblindstudie. Der Mercedes unter den Studien ist die Metaanalyse, bei der bereits veröffentlichte Ergebnisse aus eben solchen kontrollierten Studien auf eine Fragestellung hin verglichen werden.

Derartige groß angelegte Untersuchungen sind aber leider nicht immer möglich, z.B. wenn eine Erkrankung sehr selten ist und das Studienkollektiv entsprechend klein ausfällt. Hier werden häufig Fall-Kontroll-Studien durchgeführt. Dabei wird rückblickend versucht, durch Vergleich einer Gruppe von Erkrankten (Fall) mit einer Gruppe ohne die Krankheit (Kontrolle) Gründe für das Auftreten einer bestimmten Erkrankung zu finden. Die Aussagekraft solcher Studien ist begrenzt, da durch die rückblickende Erhebung und die kleine Teilnehmerzahl die zuvor erklärten Maßnahmen zur Erhöhung der Aussagekraft nicht angewendet werden können.

Die Auswertung der Studienergebnisse

Neben dem Studiendesign ist auch die Wahl der statistischen Tests zur Auswertung der Studienergebnisse entscheidend für deren Aussagekraft. Das Verfahren zur Auswertung muss bereits bei der Planung der Studie festgelegt werden, und die Auswertungen dürfen erst nach Abschluss der Studienphase bzw. bei Verdacht auf schwerwiegende Sicherheitsrisiken durchgeführt werden.

Um festzustellen, wie groß die Wahrscheinlichkeit ist, dass ein gemessener Unterschied auf  bloßem Zufall beruht, wird die statistische Signifikanz errechnet. Wird ein Ergebnis als signifikant eingestuft, ist es unwahrscheinlich, dass es auf reinem Zufall basiert. Die Signifikanz ist abhängig von der Teilnehmerzahl: Bei einem ausreichend großen Kollektiv können bereits geringfügige Unterschiede zwischen zwei Gruppen signifikant sein.

Wichtig ist: Die Signifikanz ist eine rein statistische Messgröße und sagt noch nichts über die Bedeutung des Ergebnisses für die Praxis aus.

Die Veröffentlichung der Studienergebnisse

Leider kommt es nicht selten vor, dass Studienergebnisse, die bei der statistischen Auswertung keine Signifikanz erreichen, als bedeutsam dargestellt werden oder gerade umgekehrt erst gar nicht veröffentlicht werden. Aber auch nicht-signifikante Ergebnisse sind wichtige Informationen über ein Medikament, weil sie z. B. die fehlende Wirksamkeit belegen und weitere erfolglose und kostenintensive Studien verhindern können. Durch diese Vorauswahl entsteht ein einseitiges Bild der untersuchten Therapieform.

Fehleinschätzungen können auch dadurch entstehen, dass nur die Ergebnisse in den Vordergrund gerückt werden, die die Therapie im besten Licht erscheinen lassen. Teilweise sind diese Resultate aber gar nicht repräsentativ, z.B. wenn nur eine Untergruppe des Gesamtkollektivs mit gesünderen und damit „robusteren“ Teilnehmern veröffentlicht wird, bei denen Nebenwirkungen weniger stark ausgeprägt sind. Das kann dazu führen, dass ein Wirkstoff besser abschneidet, als es den objektiven Fakten entspricht.

Eine nicht zu unterschätzende Rolle spielt hier der Sponsor einer Studie.

Der Sponsor

Auftraggeber oder Sponsoren einer klinischen Studie können z.B. Universitäten, Kliniken oder Pharmaunternehmen sein. Immer häufiger werden die ernorm hohen Studienkosten von Pharmaunternehmen getragen, die ihr eigenes Medikament erforschen und auf den Markt bringen wollen.

Wie systematische Untersuchungen zeigen, sind Ergebnisse von Studien, die durch Pharmaunternehmen gesponsert wurden, mitunter verzerrt. Im Vergleich zu unabhängig finanzierten Studien fallen die Ergebnisse häufiger zugunsten des Sponsors aus, während die Risiken teils verschwiegen werden.
Viele industriell finanzierte Studien werden gar nicht erst veröffentlicht, während andererseits nur gezielt ausgewählte Daten bekannt gemacht werden, und das oftmals auch wiederholt. Das Problem: Studienergebnisse dienen Experten als wesentliche Grundlage für die Erstellung von Therapie-Leitlinien. Fehleinschätzungen können daher die Folge sein.

Deswegen ist es bedeutend, dass bei der Veröffentlichung von Studien die Sponsoren und mögliche Interessenkonflikte der Autoren, z.B. wegen Vergütungen durch die Industrie, konkret genannt werden.

Weiterführende Links

ICTRP - Internationales Studienregisternetzwerk der World Health Organisation:
http://www.who.int/ictrp/en/

EudraCT - Studienregister der Europäischen Union:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

DRKS - Deutsches Register Klinischer Studien:
https://drks-neu.uniklinik-freiburg.de/drks_web/

DCZ - Deutsches Cochrane Zentrum:
http://www.cochrane.de/de/index.htm

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