Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft, Bundesverband e. V (DMSG)


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Behandlungsleitlinien

Immunmodulatorische Stufentherapie der Multiple Sklerose

Rahmenempfehlungen zur Behandlung der MS: MS-Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG) 1.Auflage 1999

Herausgeber: DMSG Bundesverband e.V.

ENS-Tagung
vergrösserte AnsichtENS-Tagung
Im Jahr 1999 wurden zum ersten Mal durch die Mitglieder der ärztlichen Beiräte der deutschsprachigen MS-Gesellschaften (Österreich, Schweiz, BRD) unter Federführung des ärztlichen Beirates des DMSG Bundesverbandes in gemeinsamem Konsens (deshalb auch die Bezeichnung "Konsensusgruppe")Therapieempfehlungen zur "Immunmodulatorischen Stufentherapie der MS" erarbeitet und publiziert.

In regelmäßigen Abständen werden updates veröffentlicht, in welche die jeweils neuesten Ergebnisse der Forschung  eingearbeitet werden.

Im Dezember 2000 wurde die I. Ergänzung veröffentlicht - die letzte Aktualisierung erfolgte im Juni 2002 ( II.Ergänzung).

· I.Ergänzung 
· II.Ergänzung

Eine englische Version der Therapieempfehlungen aus dem Jahr 1999 kann vom DMSG Bundesverband zur Verfügung gestellt werden. Eine englische Version der II. Ergänzung ist in Vorbereitung.

Inhaltsverzeichnis

  • Zusammenfassung
  • Vorwort
  • Einleitung
  • Methodische Aspekte des Vorgehens (Allgemeiner Teil)
  • Methodische Aspekte des Vorgehens (Spezieller Teil)
    • Interferon-beta 1b und 1a
    • Glatirameracetat/Copolymer-1
    • Intravenöse Immunglobuline
    • Azathioprin
    • Mitoxantron
    • Cyclophosphamid
    • Methotrexat

Zusammenfassung

Die immunmodulatorische Behandlung der Multiplen Sklerose hat in den letzten Jahren durch die positiven Ergebnisse mehrerer großer Multi-Center-Studien einen wichtigen Durchbruch erlebt. So konnte für verschiedene Substanzen gezeigt werden, daß neben einer Reduktion der Schubzahl auch die Progression der Erkrankung beeinflußbar ist. Um die Umsetzung der aus diesen Studien gewonnenen Erkenntnisse in die tägliche Praxis zu verbessern, wurde zunächst für den deutschsprachigen Bereich Europas eine Bestandsaufnahme der aktuellen Behandlungsmöglichkeiten im Rahmen einer internationalen Konsensusgruppe erstellt. Ziel des vorliegenden Manuskriptes ist es, die aktuellen Therapieformen zusammenzufassen, nach ihrer klinischen Evidenz zu bewerten und soweit möglich die Ergebnisse der neueren Therapiestudien mit den Erfahrungen der herkömmlichen Therapieoptionen zu vergleichen.


Vorwort

Die Behandlungsoptionen der Multiplen Sklerose haben sich in den letzten Jahren deutlich verbessert. Innerhalb der letzten fünf Jahre sind verschiedene, positiv verlaufene Studien zur therapeutischen Beeinflussung der Multiplen Sklerose abgeschlossen worden. Ein Teil der untersuchten Substanzen ist bereits zur Behandlung der schubförmigen Verlaufsform in Europa zugelassen (IFN-b1b: Betaferon® sowie IFN-b1a: Avonex™ und Rebif®), andere werden bei bestimmten Indikationsstellungen auch ohne spezielle Zulassung für die MS in unterschiedlichem Ausmaß eingesetzt (z. B. Mitoxantron oder Cyclophosphamid). Glatiramerazetat/ Copaxone® wird voraussichtlich demnächst zur Behandlung der schubförmigen MS zugelassen. Azathioprin (Imurek® und andere) ist das am längsten eingesetzte, aber nie spezifisch für die MS zugelassene Immunsuppressivum.
Die Umsetzung der im Rahmen von randomisierten und kontrollierten Studien erhaltenen Ergebnisse in praktische Therapieanwendungen findet im deutschsprachigen Raum bisher nur in einem begrenzten Umfang statt.
Eine gewisse Unsicherheit bei niedergelassenen Neurologen und Klinikärzten, welches der vorhandenen bzw. neu zugelassenen, kostenintensiven Präparate sich für die optimale Therapie eines MS Patienten eignet, spielt hierbei eine Rolle. Zunehmend beeinflußt in Deutschland auch die Einschränkung der Budgets das Verordnungsverhalten, wobei hier die Option der getrennten Abrechnung und Darlegung von Praxisbesonderheiten (spezielle kostenintensive Behandlungsverfahren) aufgrund des zusätzlichen Verwaltungsaufwandes oft nicht genutzt wird.
Darüber hinaus wird - wie bei jeder prophylaktischen Behandlung - häufig die Frage gestellt, wie wahrscheinlich das Auftreten klinischer Aktivität (Schub oder Krankheitsprogression) im individuellen Krankheitsverlauf ist und mit welcher Sicherheit es durch die eingesetzte prophylaktische Therapiemaßnahme verhindert werden kann. Gerade bei einer chronischen Erkrankung wie der Multiplen Sklerose, bei der es bezogen auf den Einzelfall kaum Prädiktoren für das Auftreten neuer Schübe und den spontanen Krankheitsverlauf gibt, sind die folgenden Fragen für den frühzeitigen Einsatz einer immunprophylaktischen Therapie, die durch Veränderung immunologischer Reaktionsweisen auf eine Verzögerung der Krankheitsprogression zielt, von Bedeutung:

Kann das zu erwartende Ereignis (Schub, Progression der Behinderung), welches durch die Prophylaxe verhindert werden soll, im Falle seines Auftretens erfolgreich behandelt (z. B. Kortison-Pulstherapie) bzw. komplett zurückgebildet werden?
Handelt es sich hierbei um ein für den Patienten schwerwiegendes Ereignis?
Ist die prophylaktische Therapie mit einem hohen Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen behaftet?
Ist die prophylaktische Therapie effektiv und lassen sich individuell verwertbare Vorhersagen für das Ansprechen dieser Therapie angeben?
Entsprechen die aus klinischen Studien bekannten Wirkungen und Nebenwirkungen des Präparates den Erwartungen des Patienten?
Will man die in kontrollierten Studien gewonnenen Erkenntnisse über ein Präparat in die individuelle Anwendung im klinischen Alltag übertragen, spielt die Frage eine Rolle, wie repräsentativ die Patientenpopulation der Studie bezüglich Erkrankungsdauer, Schwere des Behinderungsgrades sowie klinischer Aktivität war.
Vor allem interessiert hierbei, inwieweit die neue Therapie auch für Patientengruppen in Frage kommt, die einen anderen Krankheitsverlauf zeigen.
Unter den obengenannten Gesichtspunkten erscheint es sinnvoll, die Daten aus den vorhandenen Studien zu sichten und kritisch zu bewerten sowie eine Expertenmeinung zum Einsatz der vorhandenen Präparate bei den verschiedenen Verlaufsformen der Multiplen Sklerose im Sinne einer Konsensus-Empfehlung zur immunprophylaktischen Stufentherapie dieser Erkrankung zu erarbeiten und zu formulieren.

Prof. Dr. med. K. V. Toyka
Vorsitzender des Ärztlichen Beirates der Deutschen Multiplen Sklerose Gesellschaft - Bundesverband e.V. - und Direktor der Neurologischen Universität Würzburg


Einleitung

Die Multiple Sklerose ist in unseren Breiten die häufigste chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (51). Neben den entzündlichen Infiltraten finden sich histopathologisch Zeichen einer immunvermittelten Demyelinisierung sowie im unterschiedlichen Ausmaß axonale Schädigungszeichen (53, 82). Nach heutigem Kenntnisstand gehen wir davon aus, daß bei einer wahrscheinlich multifaktoriellen genetischen Disposition und exogenen Triggerfaktoren Autoimmunreaktionen gegenüber Bestandteilen des zentralen Nervensystems die entscheidende Rolle in der Pathogenese der Erkrankung darstellen (30, 39). Die meisten der bislang getesteten immunprophylaktischen Therapien der Multiplen Sklerose haben zum Ziel, die T-Zell-vermittelte Immunreaktion zu dämpfen. Hierbei spielen sowohl eine, auch die Antikörperproduktion einbeziehende, globale Immunsuppression als auch eine gezielte Blockade der T-Zellaktivierung eine wichtige Rolle. Weitere Angriffspunkte etablierter oder in der Entwicklung befindlicher Therapien zielen auf die Verminderung der Transmigration von Immunzellen durch die Blut-Hirn-Schranke und die Verhinderung der Freisetzung zytotoxischer Substanzen. Auch die Induktion körpereigener immunregulatorischer Faktoren erscheint von Bedeutung (39).
Neben diesen immunprophylaktischen Therapieansätzen gewinnen in der experimentellen Therapieforschung zunehmend auch restaurative Ansätze, wie zum Beispiel die Förderung der Remyelinisierung oder eine Verminderung des axonalen Schadens im ZNS an Bedeutung (18). Nach neueren kernspintomographischen Untersuchungen und histopathologischen Erkenntnissen bestehen interindividuell unterschiedliche Ausprägungsmuster von Entzündung, Demyelinisierung und Axonverlust. Ferner gibt es Hinweise auf heterogene immunpathogenetische Mechanismen (14, 53, 77). Es bleibt zu hoffen, daß diese Erkenntnisse letztlich zur Entwicklung gezielt einsetzbarer, typen-spezifischer Therapieformen führen.


Methodische Aspekte des Vorgehenens (Allgemeiner Teil)

Grundlagen für diese bewertende Bestandsaufnahme (Konsensus-Statement) sind publizierte Studien zu immun-modulatorischen und immunsuppressiven Medikamenten bei der Multiplen Sklerose sowie gut dokumentierte Erfahrungsberichte und empirische Hinweise. Die vorhandenen Publikationen wurden nach Evidenzgraden in drei Klassen eingeteilt (68):

Klasse I:  Evidenz durch eine oder mehrere randomisierte kontrollierte klinische Studien.

Klasse II:  Evidenz durch eine oder mehrere gut dokumentierte klinische Studien wie Fallkontrollstudien oder Kohortenstudien.

Klasse III:  Evidenz durch nichtrandomisierte historische Kontrollen, Fallberichte oder Expertenmeinung.

Zur weiteren Gewichtung innerhalb der Klasse-I- Evidenz Studien wurden darüberhinaus bei der Bewertung einer Therapie mit herangezogen:

  • die Ergebnisse kernspintomographischer Untersuchungen
  • die Einhaltung der Blindung des Arztes und des Patienten
  • die Trennung des EDSS-Untersuchers vom behandelnden Arzt
  • das Vorhandensein mehrerer Studien mit gleichsinnigem Therapieeffekt sowie
  • die gleichsinnige Beeinflussung der Zielparameter (Konsistenz der Studienergebnisse)

Indikationen für den Einsatz immunmodulatorischer Präparate bei der MS
Gemäß den Empfehlungen der American Academy of Neurology und den überarbeiteten Fassungen der nationalen Multiple Sklerose Gesellschaften ist ein möglichst frühzeitiger Therapiebeginn mit einer etablierten immunmodulatorischen Substanz zur Prophylaxe der Krankheitsprogression beim primär schubförmigen Verlauf unter folgenden Bedingungen angezeigt (68, 69):

Klinisch sichere Multiple Sklerose vom schubförmigen Verlaufstyp anhand der Poser-Kriterien (66) sowie typische Befunde in der Lumbalpunktion (Nachweis intrathekaler Immunglobulin G-Synthese oder Nachweis oligoklonalerIgG-Banden) und typische Befunde in der Kernspintomographie.
Aktiver Krankheitsverlauf mit mindestens zwei funktionell relevanten Schüben in den letzten beiden zurückliegenden Jahren oder Auftreten eines schweren Krankheitsschubes mit schlech- ter Remissionstendenz.
Erhaltene Gehfähigkeit - auch mit Hilfsmitteln (bei schubförmigem Verlauf).
Möglichkeit und Bereitschaft, eine effektive Kontrazeption durchzuführen.
Derzeit liegen noch keine allgemein anerkannten Empfehlungen zum Einsatz immunmodulatorischer/immunprophylaktischer Therapiemaßnahmen bei sekundär chronisch-progredientem Krankheitsverlauf vor, doch werden diese nach Publikation der erfolgreich verlaufenen Europäischen Betaferon®-Studie (26) für diese Substanz alsbald formuliert. Zur immunprophylaktischen Therapie der primär chronisch verlaufenden MS liegen derzeit keine publizierten Informationen mit Klasse-I-Evidenz vor.
Es besteht noch keine Klarheit darüber, ob immunprophylaktische Therapiemaßnahmen schon beim Vorliegen eines ersten, MS-verdächtigen Symptoms mit chronisch entzündlichen Liquorsyndrom und/oder mit kernspintomographisch nachweisbaren, multiplen periventrikulären Läsionen erfolgen soll. Klinisch verwertbare Ergebnisse liegen aus den laufenden Interventionsstudien noch nicht vor. Zusätzliche Argumente für einen frühen Behandlungsbeginn bei paraklinisch nachweisbarer Dissemination der Erkrankung tragen die folgenden Befunde bei:

Eine hohe Schubzahl innerhalb der ersten beiden Jahre nach Diagnosestellung korreliert mit einem ungünstigen Langzeitverlauf (50, 85)
Zwischen der Anzahl T2-gewichteter Herde in der initialen Kernspintomographie beim Vorliegen eines ersten klinischen Symptoms und dem Grad der Behinderung (gemessen an der Expanded Disability Status Scale, EDSS) nach 10 Jahren findet sich eine signifikante Korrelation (59).
Quantitative histopathologische Untersuchungen haben gezeigt, daß sich bereits früh im Verlauf in aktiven entzündlichen Läsionen deutliche Zeichen axonaler Schädigung nachweisen lassen (82).
Indikationen für die Beendigung einer immunprophylaktischen Therapie mit einer spezifischen Substanz
Bisher gibt es keine allgemein gültige Definition eines Therapieversagens bei der Multiplen Sklerose. Aus den vorliegenden Studiendaten zum schubförmigen Verlauf ergeben sich aber Hinweise, daß eine nach 3 bis 6 Monaten bestätigte Krankheitsprogression um einen Punkt auf der EDSS-Skala oder um 0,5 Punkte bei Ausgangs-EDSS-Werten von 6 bzw. 7 hierfür einen verwertbaren Parameter darstellt (21). Im Einzelfall ist aber auch immer der Vergleich mit der Progression vor Therapie angebracht. Beim schubförmigen Verlauf der Multiplen Sklerose wird eine gleichbleibende oder zunehmende Schubrate und bei progredientem Verlauf eine gleichbleibende oder zunehmende Progressionsrate über den Zeitraum eines Jahres im Vergleich zum Intervall vor Therapiebeginn oft als Therapieversagen gewertet.
Diese Definitionen wurden recht weit gefaßt, um eine breite Akzeptanz zu erreichen. Für die Zukunft wünscht man sich empfindlichere Kriterien, wie z. B. die Zahl neuer Läsionen in der MRT oder weitere quantifizierbare kernspintomographische Veränderungen. Auch könnten eines Tages immunologische Marker nutzbar werden, die eng an die Wirksamkeit der Therapie gebunden sind (z. B. neutralisierende Antikörper, Entzündungsmarker wie Neopterin, lösliche Adhäsionsmoleküle oder Veränderungen des Zytokinexpressionsmusters). Die Aussagekraft paraklinischer Untersuchungsverfahren (Kernspintomographie, Vorliegen neutralisierender Antikörper) ist noch nicht genügend klar, um allein mit diesen Befunden ein Therapieversagen festzulegen (6, 21).
Eine Unterscheidung in primäres und sekundäres Therapieversagen erscheint sinnvoll. Ein primäres Therapieversagen liegt demnach bei einem Patient vor, dessen bisheriger Krankheitsverlauf durch den Einsatz einer immunprophylaktischen Therapiemaßnahme nicht beeinflußt wird. Beim sekundären Therapieversagen kommt es unter der Therapiemaßnahme zunächst zu einer Stabilisierung des Krankheitsverlaufes bzw. zur Verringerung der Schubfrequenz, später aber stellt sich die vorher bekannte Krankheitsaktivität bzw. Progression wieder ein. Im speziellen Teil soll auch Stellung bezogen werden zu möglichen immunprophylaktischen Stufentherapien, falls die initiale Behandlungsmaßnahme versagt.

Grundsätzliche Möglichkeiten einer Therapiemodifikation
Generell sollten Modifikationen der immunprophylaktischen Therapie immer in Absprache mit einem in der MS-Therapie erfahrenen Zentrum durchgeführt werden. Entsprechend den Eigenheiten der Erkrankung können Wirksamkeit und Unwirksamkeit einer immunprophylaktischen Therapie trotz einer verständlichen Ungeduld des Patienten oder des behandelnden Arztes im Einzelfall oft erst nach Monaten beurteilt werden.
Besteht dann Einigkeit darüber, daß eine Therapie wirkungslos oder nur mangelhaft wirksam ist, stellt sich die Frage, was verändert werden soll.

Grundsätzlich bieten sich folgende Alternativen an:

  1. Dosissteigerung
  2. Änderung der Applikationintervalle
  3. Wechsel der therapeutischen Substanz
  4. Erweiterte Immuntherapie durch Zufügen eine oder mehrerer Substanzen mit additivem/komplementärem Wirkprofil


Methodische Aspekte des Vorgehenens (Spezieller Teil)


In diesem Abschnitt erfolgt eine zusammenfassende Darstellung der relevanten klinischen Studienergebnisse und eine kritische Bewertung der verschiedenen Substanzen, die Schubbehandlung bzw. immunprophylaktische Therapie zur Verfügung stehen.

Kortikosteroidbehandlung des akuten Schubes
Die Therapie des akuten MS-Schubes mit Kortikosteroiden ist als etablierter Standard anzusehen (4). Zur Frage der therapeutischen Wirksamkeit von Steroiden im akuten Schub liegen mehrere, allerdings methodisch nur begrenzt vergleichbare Studien der Klasse-I-Evidenz (7, 9, 47, 56, 60, 72) vor.
Die Wirkung der Kortikosteroide auf den MS-Schub wird unter anderem durch die Suppression der Entzündungsreaktion, Verringerung des entzündlich bedingten Ödems und Restauration der Blut-Hirn-Schranke erklärt. Die Blockade der Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine scheint darüber hinaus ebenfalls einen wichtigen Aspekt der Kortisonwirkung darzustellen (13). Weiterhin lassen sich durch die intravenöse Gabe von mindestens 1g Kortikosteroid als Einzeldosis direkte Membraneffekte (15) und vermutlich auch eine beschleunigte Apoptose eingewanderter Lymphozyten (nach Ergebnissen im Tiermodell (87) erreichen.
Für die Auswahl eines bestimmten Kortisonpräparates können nur allgemeine, pharmakologische Gesichtspunkte herangezogen werden. So besteht beim Methylprednisolon und Dexamethason der Vorteil einer geringeren mineralokortikoiden Wirkung bei höherer Rezeptoraffinität gegenüber Prednisolon, zusätzlich eine lineare Dosiskinetik und bessere Liquorgängigkeit im Vergleich zu anderen Kortikosteroiden (46).
In den publizierten Studien wurden verschiedene Dosierungen und Applikationsarten eingesetzt, wobei sich aufgrund der vorliegenden Ergebnisse die intravenöse Hochdosisbehandlung als therapeutischer Standard im deutschsprachigen Raum durchgesetzt hat (Klasse-I-Evidenz). Als rationale Begründung lassen sich neben dem direkten Vergleich in der Optikusneuritis-Studie (9) Ergebnisse heranziehen, die eine längeranhaltende Suppression der kernspintomographischen Aktivität unter der intravenösen Hochdosistherapie gezeigt haben (60).
Die Tagesdosis von 1g Methylprednisolon wird meist morgens als Einzeldosis in einer Kurzinfusion an mindestens drei aufeinander folgenden Tagen gegeben. Kommt es innerhalb dieses Zeitraumes zu keiner Beeinflussung der Schubsymptome, so halten wir eine Ausdehnung der Behandlung bis auf maximal 7-10 Tage für angebracht. Bei erstmaliger, intravenöser Kortisongabe ist eine stationäre Aufnahme aufgrund zwar seltener, aber möglicherweise bedrohlicher Nebenwirkungen (Anaphylaxie, Psychose, Pankreatitis, Blutdruckkrisen bei bekanntem Hypertonus) empfehlenswert. Bei guter Verträglichkeit sind weitere Steroid-Pulstherapien auch ambulant durchführbar und sollten vom individuellen Risikoprofil abhängig gemacht werden (z. B. Immobilisation mit erhöhtem Risiko für thrombembolische Ereignisse). Vorsicht ist bei immobilisierten Patienten durch die Gefahr einer thrombotisch induzierten Hüftkopfnekrose geboten. Vor jeder Steroidtherapie muß ein florider Infekt ausgeschlossen werden.
Als mögliche Alternative kann nach einer kürzlich erschienenen Studie auch die orale Hochdosistherapie mit 500 mg Methylprednisolon einmal täglich über 5 Tage mit anschließendem Ausschleichen über 10 Tage (Gesamtdosis 3676 mg Methylprednisolon) angesehen werden, die einen signifikanten Effekt gegenüber Plazebo in der Rückbildung von Symptomen erbracht hat. Die Nebenwirkungen der oralen Hochdosistherapie sind vergleichbar mit der i.v. Applikation (72).
Für ein orales Ausschleichen der Steroidbehandlung sprechen die Ergebnisse der Optikusneuritis-Studie (9). Für andere Schubsymptome ist ein Vorteil der ausschleichenden Dosierung (“Tapering”) nicht belegt. Bei starken Nebenwirkungen unter der intravenösen Medikation sollte ein orales Ausschleichen nicht obligat vorgenommen werden. Daten bezüglich des Langzeitverlaufs der Multiplen Sklerose in Abhängigkeit von Dosis und Applikationsart der Steroidbehandlung des Schubes lassen keinen eindeutigen Rückschluß auf die mögliche Langzeitwirkung eines bestimmten Therapieregimes zu. Das nach der Optikusneuritis-Studie vermutete verzögerte Auftreten einer klinisch definitiven MS durch i.v. Stoßtherapie war in der 3- und 5-Jahresbeobachtung nicht mehr vorhanden (10), was die Vermutung nahelegt, daß hochdosiertes Methylprednisolon zwar die Entwicklung zur MS verzögern, aber nicht aufhalten kann.
Trotz des vielfältigen Einsatzes von Kortikosteroiden in der Schubbehandlung liegen allgemeingültige Qualitätsstandards bisher nicht vor. Fragen zum Einsatz der Kortikosteroidbehandlung im akuten Schub können aufgrund der erschwerten direkten Vergleichbarkeit der vorliegenden Studien (Dosis, Applikationsform, Dauer der Behandlung) vorerst nur als Konsensus einer Expertenmeinung (Klasse-III-Evidenz) wiedergegeben werden.
In den vorliegenden Studien wurden Patienten zwischen wenigen Tagen bis zu 4 Wochen nach Auftreten der Symptome behandelt, woraus sich keine eindeutigen Aussagen auf den zeitabhängigen Effekt der Steroidbehandlung ableiten lassen. Wir halten eine möglichst frühe Behandlung auch bei weniger schweren Schüben dann für sinnvoll, wenn die Symptomatik eine Einschränkung der Lebensqualität für den Patienten bedeutet. Bei nicht ausreichender Rückbildung der Schubsymptome kann ein erneuter Steroidpuls sinnvoll sein.
Für eine prophylaktische Langzeittherapie mit niedrig dosierten oralen Kortikosteroiden besteht bei der MS keine rationale Basis. Sie sollte wegen der zu erwartenden Nebenwirkungen daher in jedem Fall vermieden werden.

Intermittierende Kortikosteroidbehandlung bei chronisch progredientem Krankheitsverlauf
Aus publizierten Studien gibt es hierzu wenig Informationen (33). Cazzato et al (17) berichteten 1995 über vorwiegend positive Ergebnisse im pyramidalen Funktionsystem (Spastik) und weniger bei zerebellären oder sensiblen Symptomen, wobei die Effekte für maximal 3 Monate anhielten (Klasse-I-Evidenz).
Bei den eingeschränkten Therapieoptionen der primär chronisch progredienten Verlaufsform der Multiplen Sklerose halten wir eine probatorische intravenöse Steroidpulstherapie für angebracht. Hierbei empfiehlt sich eine engmaschige Dokumentation krankheitsbedingter Leistungseinschränkungen innerhalb von 3-6 Monaten. Bei positivem Effekt kann eine mehrmalige Wiederholung dieser Maßnahme in drei- bis sechsmonatigem Abstand erfolgen, ohne daß es hierzu allerdings formale Studien gibt.

Zusammenfassung
Die Kortikosteroidbehandlung des akuten MS-Schubes als intravenöse Stoßtherapie für 3-5 Tage ist durch mehrere Studien gut gesichert (Klasse-I-Evidenz). Für die genaue Darreichungsform (Präparat, Applikationsart und Dosis) können derzeit nur empirische Beobachtungen herangezogen werden (Klasse-III-Evidenz). Bei chronisch progredientem Verlauf ist die intermittierende Therapie gelegentlich wirksam (Klasse-III-Evidenz).
Eine laufende immunprophylaktische Therapie sollte während der Kortikosteroidbehandlung eines Schubes nicht ausgesetzt werden.

Interferon-beta 1b und Interferon-beta 1a
Betainterferone wurden bereits seit den 70er Jahren in verschiedenen Studien zur Behandlung der Multiplen Sklerose eingesetzt (43). Doch erst die Möglichkeit, diese körpereigene Substanz gentechnologisch in größerem Umfang in reiner Form herzustellen, ermöglichte die Durchführung von großen, plazebokontrollierten klinischen Studien.
Der Wirkmechanismus der Betainterferone wird im wesentlichen in der Antagonisierung der Interferon-g induzierten proinflammatorischen Effekte gesehen. Folgende Effekte werden als möglicherweise bedeutsam für die klinische Wirksamkeit bei der MS angesehen (5, 36):

  1. Induktion der immunmodulatorischen Zytokine IL-10 und TGF-b
  2. Hemmung der T-Zellproliferation
  3. Hemmung der Produktion proinflammatorischer Zytokine (z. B. TNF-a und IFN-g)
  4. Suppression der Expression von HLA Klasse-II- und Adhäsionsmolekülen
  5. Steigerung der T-Suppressorzellaktivität
  6. Blockade von Metalloproteinasen und Chemokinen sowie verminderte Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität (52).

Die Wirksamkeit der Betainterferone beim schubförmigen Verlauf der Multiplen Sklerose konnte in drei großen randomisierten und doppelblind, plazebokontrolliert durchgeführten Klasse-I-Studien belegt werden. Entsprechend den Therapieprotokollen der einzelnen Studien wurde die Zulassung für die subkutane Gabe von IFN b-1b (Betaferon®) 8 Mio. Einheiten jeden zweiten Tag (26, 40, 41) sowie für die intramuskuläre Gabe von IFN b-1a in der Dosierung von 6 Mio. Einheiten einmal pro Woche (Avonex™) (42) und die subkutane Gabe von IFN b-1a (Rebif®) in der Dosierung von 3 x 6 Mio. Einheiten (in der Schweiz auch 3 x 12 Mio. Einheiten) pro Woche ausgesprochen (67).

Vergleich der vorliegenden Studien zum schubförmigen Verlauf
Nach bisher vorliegenden Erkenntnissen bestehen keine grundsätzlichen qualitativen Unterschiede der immunmodulatorischen Effekte von IFN b-1a und IFN b-1b. In allen drei publizierten Studien wurden Patienten mit schubförmigem Krankheitsverlauf eingeschlossen. Die epidemiologischen Basisdaten sind vergleichbar, wobei im Mittel gewisse Unterschiede in Bezug auf Erkrankungsdauer, Schubhäufigkeit und Grad der Behinderung bei Einschluß in die Studie vorhanden waren, die jeweils für differentialtherapeutische Überlegungen bedeutsam sein können (siehe Tabelle 1). Hieraus ergibt sich, daß im Mittel kürzer erkrankte Patienten mit relativ hohen EDSS-Graden und hoher Krankheitsaktivität vor allem in der Betaferonstudie vorhanden waren (40, 69), während z. B. in der Avonex-Studie nur Patienten bis zu einem EDSS von 3,5 (uneingeschränkte Gehfähigkeit, mäßige Behinderung) eingeschlossen wurden (42).
In allen drei Studien wurden als wesentliche Effektivitätsparameter Schubfrequenz, bestätigte Krankheitsprogression gemessen an der EDSS und die Veränderung kernspintomographischer Läsionen untersucht. Für alle drei Präparate konnte eine signifikante Reduktion der Schubfrequenz und kernspintomograpischen Krankheitsaktivität demonstriert werden. Für Avonex™ und Rebif® konnte zusätzlich ein signifikanter Einfluß auf die Krankheitsprogression nachgewiesen werden. In der ersten Studie mit Betaferon® zeigte sich hier zumindest ein positiver Trend. In allen Studien fand sich auch in der Plazebogruppe ein positiver Effekt auf die Schubrate, was neben der bekannten Abnahme der Schubrate im Verlauf der Erkrankung auch durch das besonders intensive Krankheits-Management während der Studienphase erklärt werden kann.
In die Avonex™-Studie wurden 301 Patienten eingeschlossen. Daten für die Zwei-Jahresauswertung liegen aber nur von 172 Patienten vor, so daß sich zum Teil Unterschiede in den Ergebnissen bezogen auf die Gesamtstudienpopulation (ITT-Gruppe) und der kleineren Zahl derjenigen Patienten ergeben, die zwei Jahre in der Studie beobachtet wurden.
Bei allen drei Substanzen ist mit grippeähnlichen Nebenwirkungen besonders in der Anfangsphase der Behandlung zu rechnen. Veränderungen des Blutbildes und der Leberwerte können auftreten (69). Bei den subkutan applizierten Betainterferonen (Betaferon® und Rebif®) konnten darüber hinaus lokale Reizerscheinungen und selten auch Nekrosen (1-4%) beobachtet werden. Insgesamt können die Nebenwirkungen aber durch Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika, Kühlung der Injektionsstellen und Modifikation des Injektionszeitpunktes bzw. passagere Dosisreduktion in der Regel kontrolliert werden. Gelegentlich unter Betainterferonen auftretende Depressionen sind meist gut durch Thymoleptika zu behandeln, können aber im Einzelfall zum Absetzen des Medikamentes führen.

Parameter Betaferon® Avonex™ Copaxone1 AIMS2 Rebif®
Patienten 372 301 251 148 560
Dosierung 8/1,6 MIU/Pl.
250/50µg/Pl.
6 MIU/Pl.
30µg/Pl.
200mg/ Pl. 0,15-0,2 µg
pro kg KG/Pl.
12/6 MIU/Pl.
44/22 µg/Pl.
Apptilkation s.c. 2-tgl. i.m.1x/Wo. s.c. tgl. i.v. mtl. s.c. 3x/Wo.
Verum/Pl. 124/125/123 158/143 125/126 75/73 184/ 189/ 187
w/m 259/113 221/80 184/67 111/37 386/ 174
w/m Ratio 2,3:1 2,76:1 2,75:1 3:1 2,2:1
Alter Mittel 35/35/36 37/37 35/34 37/37 35/ 35/ 35
Erkrank-
ungsdauer
Mittel
7,8/7,7/6,1 4,7/4,7/3,9 6,6/6,4 7,3/6,6 6,8/ 7,3
EDSS Bereich 0-5,5 1-3,5 0-5 1-6 0-5
EDSS Mittel 3/2,9/2,8 2,4/2,3 2,8/2,4 3,3/3,3 2,5/ 2,5/ 2,4
Schubrate
pro Jahr
1,7/1,7/1,8 2,4/2,3 1,5/1,4 1,3/1,4 1,5/ 1,5/ 1,5
MRT
T2-Läsionen
# = mm2
* = mm3
V8:2392#
V1,6:2750
Pl.: 2611
V6:5520*
Pl.: 8510
N.D.3 N.D.3 V12: 1903#
V6: 1963
Pl.: 2099

Tabelle 1: Basiswerte randomisierter und kontrollierter Studien bei der schubförmigen MS


1
Copaxone=Glatirameracetat
2 AIMS = Austrian Immunoglobulin Multiple Sclerosis Stupy
N.D. = nicht durchgeführt
Pl. =Plazebo

Zusammenfassung
Aufgrund der unabhängig voneinander nachgewiesenen Wirksamkeit auf wesentliche Krankheitsdeterminanten der Multiplen Sklerose (Schubfrequenz, EDSS-Progression und kernspintomographische Aktivität) können alle drei Betainterferone als wirksam in der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose angesehen (Klasse-I- Evidenz) und als Basistherapie eingesetzt werden .

Können anhand der vorliegenden Daten Empfehlungen für ein bestimmtes Betainterferon abgegeben werden?
Da bisher keine vergleichenden Untersuchungen zur klinischen Wirksamkeit der Betainterferone vorliegen, lassen sich unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Patientenpopulationen für die differentialtherapeutische Entscheidung keine Klasse-I-Evidenzen angeben. Im Einzelfall kann die Berücksichtigung der Krankheitsaktivität im Vergleich mit den jeweiligen Studienpopulationen für die Wahl eines Therapieregimes sinnvoll sein. Hierbei ist anzumerken, daß in der Avonex™-Studie nur Patienten mit geringer bis mäßiger Behinderung (EDSS 1-3,5) untersucht wurden, während in den anderen Betainterferon-Studien auch schwerer betroffene Patienten (Betaferon®: EDSS 0-5,5, Rebif®: EDSS 0-5) rekrutiert wurden. Die Indikation für eines der drei zugelassenen Betainterferon-Präparate wird auch die Compliance des Patienten mit berücksichtigen, so daß vor Beginn der Therapie eine realistische Aufklärung bezüglich der zu erwartenden Wirkungen und Nebenwirkungen sowie Unterschiede in den Applikationsformen und -zeitpunkten durchgeführt werden muß.
Ein Vergleich der eingesetzten Dosen läßt sich ebenfalls nur mit Einschränkungen durchführen, da für die beiden IFN b-1a-Produkte unterschiedliche biologische Standards (Virusneutralisations-Assay) für die Berechnung der eingesetzten Menge zugrunde gelegt wurden. So entsprechen 6 MIU Avonex™ 30 µg IFN b-1a, während 6 MIU Rebif® 22 µg Protein enthalten. Zum Teil sich widersprechende pharmakokinetische und pharmakodynamische Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit von IFN b-1a nach einmaliger i.m. bzw. s.c. Applikation lassen derzeit keine eindeutige Überlegenheit eines bestimmten Applikationsweges erkennen (3, 58).
Die mögliche Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern kann für die Indikationsstellung der Therapie nach bisher vorliegenden Erkenntnissen nicht herangezogen werden (63, 83), weil die funktionelle und damit pathophysiologische Relevanz dieser Antikörper noch nicht sicher eingeschätzt werden kann (6, 64).

Indikation für das Umsetzen einer Betainterferontherapie
Trotz relativ guter Verträglichkeit der Präparate gibt es einzelne Patienten, die auch bei ausreichender Behandlung der Nebenwirkungen über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus starke Unverträglichkeiten zeigen. Bei lokalen Nebenwirkungen nach subkutaner Injektion kann die Umstellung auf ein intramuskulär zu injizierendes Präparat (Avonex™ einmal pro Woche 6 Mio. Einheiten) erwogen werden. Die Konsensuskonferenz erachtet grundsätzlich die Umstellung von einem Interferonpräparat auf ein anderes bei persistierenden schweren grippeähnlichen Nebenwirkungen für nicht sinnvoll.
Anhand der vorliegenden Daten ergibt sich auch keine ausreichende Evidenz, bei sekundärem Therapieversagen von einem auf ein anderes Betainterferon umzustellen. Dies gilt auch für Therapieversager mit Auftreten neutralisierender Antikörper. In der einzigen bisher vorliegenden Untersuchung zum Wechsel von IFN b-1b auf i.m. IFN b-1a (Avonex™) waren nicht ein Therapieversagen, sondern das Auftreten von Nebenwirkungen Grund für die Umstellung (70). Der Nachweis von neutralisierenden Antikörpern bei sekundären Therapieversagen ist zur Zeit vorwiegend von wissenschaftlichem Interesse und beeinflußt nicht das Therapieregime.
Da sich aus der Betaferon®- und Rebif®-Studie Hinweise auf eine dosisabhängige Steigerung der Wirksamkeit ergeben, erscheint bei Therapieversagen die Verwendung einer höheren Dosierung rational begründbar. Hierzu liegen allerdings bisher nur wenige Ergebnisse vor (61), so daß die Konsensus-Konferenz empfiehlt, bezüglich dieser Fragestellung zunächst die Publikation weiterer Ergebnisse aus Dosisvergleichsstudien abzuwarten.

Behandlung der sekundär chronisch progredienten Verlaufsform mit Betainterferonen
Hierzu liegt derzeit eine große klinische Studie mit Betaferon® vor (26). Die Untersuchung wurde wegen eines nachgewiesenen Therapieeffektes im Hauptzielkriterium der Verminderung einer Krankheitsprogression vorzeitig abgebrochen. Unter den 718 in diese Studie eingeschlossenen Patienten waren Patienten mit mindestens über 6 Monate anhaltenden sekundär-progredientem Verlauf und vorwiegend mit höheren EDSS-Graden von 3 bis 6,5 vertreten. Für die Interimsanalyse, die zum vorzeitigen Abbruch der Studie führte, lagen die 24-Monatsdaten der Patienten vor. Es konnte ein signifikanter Effekt auf die Krankheitsprogression gezeigt werden, der sich auch in Subgruppenanalysen, wie EDSS-Kategorien, Progression auf EDSS 7 (Rollstuhlpflichtigkeit) bestätigen ließ. Darüberhinaus zeigte sich auch ein signifikanter Effekt auf die Reduktion der Schubfrequenz und der T2- Läsionslast in der Kernspintomographie. Der MRT-Effekt auf neue, Gadolinium-aufnehmende Läsionen war bereits kurz nach Beginn der Therapie sichtbar und blieb im weiteren Studienverlauf in etwa gleicher Höhe erhalten.

Schlußfolgerung
In dieser ersten abgeschlossenen Studie zur Wirksamkeit von Betainterferonen bei der sekundär progredienten Verlaufsform der Multiplen Sklerose konnte ein eindeutiger positiver Effekt unter der Behandlung mit Betaferon® 8 Mio. Einheiten jeden zweiten Tag subkutan festgestellt werden. Diese Studienergebnisse bildeten die Grundlage für die erweitere Zulassung des Präparates. Aufgrund der neuen Datenlage erachten die Teilnehmer der Konsensus-Konferenz ein Abbrechen der Betaferon®-Medikation alle in beim Übergang von der schubförmigen in die sekundär-progrediente Verlaufsform für nicht indiziert, solange nicht die Kriterien eines Therapieversagens (s. o.) vorliegen. Ergebnisse zur Behandlung der sekundär progredienten Verlaufsform der MS liegen mit den anderen Betainterferonen noch nicht vor, sie werden aber derzeit getestet.


Glatirameracetat/Copolymer-1
Bei dieser unter dem Namen Copaxone® geführten Substanz handelt es sich um ein synthetisches Polypeptid aus den L-Aminosäuren Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin (GLAT) im molaren Verhältnis 1,4: 3,4: 4,2: 1,0, allerdings in unbekannter (“randomisierter”) molarer Verteilung und mit wechselndem Molekulargewicht zwischen 4700 und 13000 Dalton. Nach klassisch biochemisch-pharmakologischen Gesichtspunkten ist dieses randomisierte Polypeptid eine nicht standardisierte Substanz.
GLAT war ursprünglich entwickelt worden, um als immunologisches Analog zum basischen Myelinprotein (MBP) experimentell eingesetzt zu werden. Seine inhibitorischen Effekte im Tiermodell der EAE erschienen für die Immuntherapie der MS vielversprechend (78). Aufgrund der Homologien zum MBP wird postuliert, daß Glatirameracetat durch Interaktion mit HLA-Molekülen auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen die Aktivierung GLAT-reaktiver Zellen induziert, die ihrerseits Myelin-reaktive T-Lymphozyten blockieren (79). Hierzu gibt es mittlerweile Untersuchungen die zeigen konnten, daß Glatirameracetat stabile Interaktionen mit HLA-Molekülen eingehen kann (29). So konnte nicht nur eine Suppression MBP spezifischer T-Zellen sondern auch bei Zellinien mit Spezifität für das Proteolipid-Protein (PLP) oder Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) nachgewiesen werden (80).
Nach ersten Untersuchungen zur Dosierung und Verträglichkeit dieses “randomisierten” Polypeptids wurde über eine erste plazebokontrollierte, doppelblinde Studie mit Glatirameracetat/Copolymer-1 an insgesamt 50 Patienten mit hoher Schubfrequenz 1987 berichtet (11). In dieser Studie konnte eine über 70%ige Reduktion der Schubfrequenz im Verum - gegenüber dem Plazeboarm gesehen werden bei insgesamt erheblicher Abnahme der Schubfrequenz in beiden Gruppen während der Studiendauer im Vergleich zur Schubrate vor Einschluß in die Studie (sog. “regression to the mean”).
Die erste große multizentrische Studie mit insgesamt 251 Patienten wurde Anfang der 0er Jahre durchgeführt (44). Bei guter Verträglichkeit der täglichen subkutanen Injektion fand sich am Ende der zweijährigen Beobachtungszeit eine Schubreduktion um 29%. Es fällt auf, daß die Schubreduktion wie schon in der ersten Studie (11) bei Patienten mit einer EDSS von 0 bis 2 deutlicher ausgeprägt (33% gegenüber Plazebo) war. Patienten unter Glatirameracetat zeigten seltener eine Verschlechterung bzw. häufiger eine Verbesserung des klinischen Zustandes um wenigstens 1 Punkt auf der EDSS-Skala während der 24-monatigen Beobachtungszeit. Diese Besserung war allerdings als “bestätigte” Änderung nicht signifikant.
Bei der Fortführung der Studie im Mittel um 5,5 Monate konnten die beobachteten Effekte auch im dritten Jahr nachgewiesen werden (45). Darüberhinaus zeigte sich, daß eine Verschlechterung um mindestens 1,5 Punkte signifikant häufiger in der Plazebogruppe auftrat. Es muß angemerkt werden, daß es sich hierbei nicht um eine “bestätigte” Krankheitsprogression handelte, sondern in die Auswertung auch ein nur einmalig verschlechterter EDSS-Wert einging.
Bisher gibt es keine größere kernspintomographischen Untersuchung zur Wirksamkeit von Glatirameracetat. Lediglich in einer kürzlich durchgeführten, kleinen Cross-over-Studie bei 10 Patienten mit einer durchschnittlichen Erkrankungsdauer von 12 Jahren und noch relativ hoher Schubfrequenz fanden sich unter Berücksichtigung der teils langen Voruntersuchungszeiten (bei einzelnen Patienten bis 27 Monate) Hinweise auf eine Reduktionneuer, gadoliniumanreichernder Läsionen unter Glatirameracetat (54). Die Ergebnisse einer in Europa und Kanada an 239 MS- Patienten durchgeführten doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie zum Nachweis der Wirkung von Glatirameracetat auf die kernspintomographischen Veränderungen werden im Frühjahr 1999 erwartet.
Insgesamt wurde die tägliche subkutane Applikation von Copaxone® vergleichsweise gut vertragen. Erwähnenswert ist jedoch das vereinzelte Auftreten von Lymphknotenschwellungen und kurzdauernden, spontan remittierenden, systemischen Reaktionen mit Beklemmungsgefühl, Angst, Herzrasen und Flush- Symptomen (sog. systemische Post-Injektions Reaktionen: SPIR). Diese trat innerhalb der Studie als mindestens einmaliges Ereignis meist kurz nach der Injektion bei 15% der Verum- und 3% der plazebobehandelten Patienten auf. Glatirameracetat ist in Deutschland noch nicht für die Behandlung der MS zugelassen.

Zusammenfassung
Zur Behandlung der schubförmigen Verlaufsform der MS mit Glatirameracetat liegen zwei randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Studien (Klasse-I-Evidenz) vor, jedoch bisher keine begleitenden kernspintomographischen Untersuchungen. Bezüglich der Schubreduktion wurde ein ähnlich großer Effekt wie unter den Betainterferonen beobachtet. Da zur Berechnung der Krankheitsprogression keine Bestätigungsuntersuchungen nach 3 bzw. 6 Monaten in die Auswertungen mit einbezogen wurden, lassen sich die Ergebnisse nur einschränkend mit denen der Betainterferon-Studien vergleichen. Die Patienten in der multizentrischen Copaxone®-Studie hatten im Vergleich zur Betaferon®-Studie eine relativ lange Erkrankungsdauer bei geringem EDSS-Wert (s. Tabelle 1) und repräsentieren somit im Mittel eher eine relativ stabile Patientenpopulation.
Glatirameracetat stellt damit eine Alternative zur immunprophylaktischen Therapie bei Unverträglichkeit der Betainterferon-Behandlung oder geringer Behinderung dar und steht in der Reihe der Medikamente für die prophylaktische immunmodulatorische Basistherapie. Über den Einsatz von Copaxone® in speziellen Situationen (z. B. Postnatalzeit) liegen zu wenig Informationen vor, um hier eine Empfehlung geben zu können. Eine frühere Studie zum Einsatz von Copaxone® bei der chronisch progredienten Verlaufsform zeigte keine Überlegenheit der Verummedikation (12).


Intravenöse Immunglobuline
Die therapeutische Wirksamkeit von intravenös verabreichten Immunglobulinen (IVIg) ist bei verschiedenen immun-vermittelten neurologischen Erkrankungen, wie zum Beispiel dem Guillain-Barré-Syndrom oder anderen entzündlich bedingten Neuropathien sowie Myositiden in Klasse-I-Studien belegt (22). Als möglicher Wirkmechanismus werden bei der Multiplen Sklerose komplexe immunregulatorische Eigenschaften wie Neutralisierung von Zytokinen, Blockade von Fc-Rezeptoren und Effekte antiidiotypischer Antikörper diskutiert. Überraschenderweise wirken Immunglobuline in verschiedenen Tiermodellen auch günstig auf die Remyelinisierung nach akut entzündlichen Läsionen. Das hier zugrundeliegende Therapiekonzept ist mit Hybridoma-Überständen, die im wesentlichen aus IgM bestehen, in tierexperimentellen Untersuchungen untersucht worden, wohingegen die kommerziell erhältlichen Immunglobuline fast nur IgG enthalten.
Neben zahlreichen Einzelfalldarstellungen und einer ersten offenen, kontrollierten Studie Anfang der 90er Jahre liegt mit der österreichischen Immunglobulin-Studie (AIMS) erstmals eine Untersuchung vor (27), die bei schubförmig verlaufender Erkrankung mit einem niedrig dosierten Therapieschema mit monatlichen IVIg Infusionen von 0,15 bis 0,2 µ/kg Körpergewicht eine Wirksamkeit (Klasse-I-Evidenz) dieser Behandlung nachweisen konnte. In dieser Studie wurden Patienten mittlerer Erkrankungsdauer mit einem EDSS von 1 bis 6 eingeschlossen. Die Untersuchung wurde multizentrisch im einfach-blinden, plazebokontrollierten Design durchgeführt, d.h. der behandelnde Arzt hatte Kenntnis über den Inhalt der Infusionen. In der verumbehandelten Gruppe kam es zu einer signifikanten Reduktion der jährlichen Schubrate, darüberhinaus zu einem höheren Anteil von schubfreien Patienten. Aussagen zur Krankheitsprogression wurden durch Vergleich der Patienten durchgeführt, die klinisch stabil blieben oder sich um mindestens 1 EDSS Punkt verschlechterten bzw. verbesserten. Hierbei ergab sich ein signifikanter Effekt zugunsten von IVIg aber die klinische Veränderung wurde nicht durch eine zweite Untersuchung bestätigt. Ebenso wurden keine begleitenden kernspintomographischen Untersuchungen durchgeführt.
Positive Effekte auf die Schubreduktion wurden auch in einer kürzlich veröffentlichten Studie unter einem Therapieregime von 0,4g/kg Körpergewicht IVIg initial an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit Booster-Infusionen jeden zweiten Monat gesehen (2). Eine dritte Untersuchung, die die Kriterien einer Klasse-I-Evidenz erfüllt, wurde im doppelblinden, plazebokontrollierten Cross-over-Design an 26 MS Patienten mit sehr variabler Krankheitsdauer durchgeführt. Hierbei erhielten die Patienten eine ungewöhnlich hohe Dosis von 2g/kg Körpergewicht IVIg im monatlichen Abstand (74). Unter dieser Dosierung konnten während der sechsmonatigen Behandlungsphase mit IVIg weniger gadoliniumanreichernde Läsionen in der Kernspintomographie beobachtet werden. Der Unterschied bezüglich der T2 gewichteten Läsionen war nicht signifikant.
Bei insgesamt guter Verträglichkeit der Immunglobuline fanden sich schwere exanthematöse Hautveränderungen lediglich in der Studie mit der hochdosierten Applikationsform. Aus anderen Untersuchungen ist jedoch bekannt, daß es bei längerer Hochdosistherapie zu kardiovaskulären Komplikationen kommen kann (76).

Zusammenfassung
Die Wirksamkeit von IVIg für die Schubreduktion konnte in einer größeren, als Klasse-I-Studie angelegten Untersuchung nachgewiesen werden. Hinweise für eine Beeinflussung der Krankheitsprogression ergeben sich mit Einschränkungen. Neben der Frage einer optimalen Dosierung (10fache Dosis-Differenz zwischen der österreichischen Studie und der dänischen Untersuchung) können bisher noch keine sicheren Aussagen zur chargenabhängigen Wirksamkeit bzw. Vergleichen zwischen verschiedenen Immunglobulinpräparaten gegeben werden. Da es sich bei den Immunglobulinen um ein humanes Produkt aus einem großen Spenderpool handelt, müssen diese offenen Fragen noch geklärt werden. Insgesamt ergeben sich aus den vorliegenden Untersuchungen Hinweise auf eine Wirksamkeit von IVIg bei schubförmiger MS, der Einsatz dieser Präparate sollte derzeit aber nur bei ausgewählten Indikationen und nach Rücksprache mit einem in der MS-Therapie erfahrenen Zentrum erfolgen.
Bezüglich des postulierten remyelinisierenden Effektes von IVIg kann derzeit keine auf klinischen Studien basierende Empfehlung gegeben werden, da hierzu keine überzeugenden Daten aus humanen Untersuchungen vorliegen. Für den Einsatz von IVIg bei sekundär chronisch progredienter MS gibt es bisher lediglich einen bereits länger zurückliegenden Kongreßbericht über eine doppelblinde plazebokontrollierte Pilotstudie, in der häufiger eine Stabilisierung des Kranheitsbildes und eine Reduktion der Schübe unter einjähriger Therapie mit IVIg (20g alle vierzehn Tage) gefunden wurde (Pöhlau, et al. Abstract ECTRIMS 1996). Eine Evidenz für die Wirksamkeit von IVIg zur Reduktion von Schüben in der Postpartalzeit gibt es lediglich anhand einer kleinen Untersuchung, die an 9 MS-Patientinnen durchgeführt wurde (1). Bei diesen Patientinnen kam es unter der IVIg-Gabe nicht zu einem Anstieg der Schubrate in der Postpartalzeit, wie er nach einer kürzlich veröffentlichten Untersuchung (20) zum natürlichen Krankheitsverlauf häufig gefunden wird. Da bisher keine Klasse-I-Evidenz Studie zum Einsatz von IVIg in der Postpartalzeit vorliegt, kann derzeit keine allgemeine Empfehlung für die prophylaktische Behandlung mit Immunglobulinen für diese Indikation gegeben werden.

Azathioprin
Azathioprin ist ein Purinanalog, welches im Organismus zu 6-Mercaptopurin (6-MP) und Methylnitroimidazol metabolisiert wird. Beide Komponenten sollen immunsuppressiv wirken, wobei die Effekte der Imidazolkomponenten bislang nicht genau definiert sind. Die aus 6-MP entstehenden Mercaptonukleotide hemmen durch Kompetition mit DNS-Bausteinen sowohl die Lymphozytenaktivierung als auch deren Differenzierung. Unter verschiedenen Stimulationsbedingungen in vitro zeigte sich vor allem ein Effekt auf CD8+ T-Zellen, B-Lymphozyten und NK-Zellen (23, 25).
In der Therapie der Multiplen Sklerose ist ein breites und langjähriges Erfahrungswissen über Azathioprin vorhanden (48), obwohl lediglich eine Studie der Klasse-I-Evidenz bei Patienten mit schubförmigem Verlauf der Multiplen Sklerose vorliegt (32). Insgesamt wurden 5 randomisierte und kontrollierte Studien bei MS-Patienten mit unterschiedlichen Verlaufsformen durchgeführt (Übersicht in 86). Ein Großteil der Studien konnte eine Reduktion der Schubrate von 30 bis 40% gegenüber Plazebo zeigen, jedoch sind die Studien vom Design her nicht direkt vergleichbar mit den großen, plazebokontrollierten Untersuchungen der neuen immunmodulatorischen Substanzen (z. B. separater EDSS-Untersucher und behandelnder Arzt “treating physician”). Eine post-hoc Untersuchung (Meta-Analyse), die den Anteil schubfreier Patienten in verschiedenen Therapiestudien zur MS verglichen hat, ergab ähnliche Ergebnisse von Azathioprin behandelten Patienten, mit denen, die Betainterferone, IVIg oder Copaxone® erhalten hatten (62).
Prospektive kernspintomographische Untersuchungen zum Azathioprin fehlen. Eine retrospektive, methodisch anfechtbare Analyse von T2-gewichteten MRTs ergab eine 39%ige Reduktion der Läsionslast im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe (16). Für die effektive Anwendung von Azathioprin wird als Zielparameter eine Reduktion der Gesamtlymphozytenzahl im Blut auf 700 bis 900 pro µl oder aber eine Anhebung des MCV um > 7 fl empfohlen, was in den publizierten Studien nicht durchgehend angestrebt bzw. dokumentiert wurde.

Zusammenfassung
Im Vergleich zu den vorher erwähnten Substanzen liegen für Azathioprin mehrere Studien der Klasse-II-Evidenz mit Wirkungsnachweis bei sehr heterogenen MS-Patientenkollektiven, aber nur eine Studie (Klasse-I-Evidenz) bei 59 Patienten mit definiertem schubförmigem Verlauf vor, die einen günstigen Effekt auf die Schubfrequenz zeigen konnte. Unter diesen Bedingungen kann daher der Stellenwert von Azathioprin in der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose noch nicht abschließend beurteilt werden. Hierzu wäre eine prospektive Studie unter Einschluß kernspintomographischer Untersuchungen nötig, die unter ethischen Gesichtspunkten bei etablierter, zugelassener immunprophylaktischer Therapie (Betainterferone) sinnvollerweise als dreiarmige Studie (Azathioprin versus Interferon-beta-Präparat versus Kombinationsbehandlung) durchgeführt werden sollte. Erste add-on-Studien zur Kombinationstherapie von Azathioprin und Avonex® erbrachten Hinweise für die Verträglichkeit dieser Kombination (57, 71). Azathioprin in einer Dosierung von 2-3mg/kg Körpergewicht ist zur Zeit unter Berücksichtigung der u. g. einschränkenden Gesichtspunkte als Basistherapie beim schubförmigen Verlauf der Multiplen Sklerose möglich. Patienten, die bereits mit Azathioprin behandelt werden und einen stabilen Krankheitsverlauf zeigen, können aufgrund der neuen Erkenntnisse zur Langzeitsicherheit dieses Präparates (19, 48) unter ein- bis zweimonatiger Kontrolle des Blutbildes die Therapie für ca. 10 Jahre weiter fortführen. Auch für Patienten, die eine parenterale Applikation von Medikamenten ablehnen oder bei denen andere Gründe (Unverträglichkeit oder Kontraindikationen, wie z. B. das Vorliegen anderer Autoimmunerkrankungen) gegen die neuen Substanzen sprechen, steht Azathioprin zur Verfügung. Mit einem verzögerten Wirkungseintritt von mindestens 2-5 Monaten nach Beginn der Medikation muß gerechnet werden.


Mitoxantron
Mitoxantron ist ein Anthracenedion und den Anthrazyklinen Doxorubicin und Daunorubicin verwandt. Diese Substanz bewirkt über eine Interaktion mit der Topoisomerase-2 und Interkalation in die DNS Einzel- und Doppelstrangbrüche. Es ist als Zytostatikum in der Behandlung neoplastischer Erkrankungen (Mamma-Karzinom, akute Leukämien im Erwachsenenalter sowie der CLL und Non-Hodgkin-Lymphomen) etabliert. Es resultiert eine signifikant verminderte Synthese von Nukleinsäuren, in einigen Zelltypen auch Merkmale des apoptotischen Zelltodes. Der immunsuppressive Effekt wurde im Tierexperiment hauptsächlich auf proliferierende Zellen und unter den Immunzellen besonders auf die B-Lymphozyten gesehen (28). Seine relativ lange biologische Halbwertzeit von 6 Tagen ermöglicht lange Applikationsintervalle (75). Als bedeutende Nebenwirkung sind neben sekundärer Amenorrhoe, Übelkeit und Erbrechen eine anhaltende Knochenmarksuppression sowie, ab einer kumulativen Gesamtdosis von ca. 160 mg/m2 Körperoberfläche, das Risiko einer kongestiven Kardiomyopathie zu beachten (31). Patienten mit kardialen Vorerkrankungen wurden deshalb bisher von der Therapie ausgeschlossen. Neben kleineren Beobachtungsstudien vorwiegend bei sekundär progredientem Erkrankungsverlauf liegen derzeit drei publizierte Klasse-I-Studien bei Patienten mit schubförmigem Verlaufstyp und hoher Schubfrequenz vor (8, 24, 55). In diesen Studien wurden insgesamt 118 Patienten behandelt und trotz unterschiedlicher Beobachtungszeit (6 Monate bis 2 Jahre) konnte in allen drei publizierten Untersuchungen ein signifikanter Effekt auf die Schubreduktion gezeigt werden. Die Ergebnisse einer Europäischen Dosisvergleichstudie zum Einsatz von Mitoxantron bei hoher Schubfrequenz bzw. sekundär progredientem Verlauf wurden erstmals auf der ECTRIMS-Tagung 1998 in Stockholm vorgestellt.
Insgesamt 194 Patienten wurden randomisiert und erhielten für einen Zeitraum von 2 Jahren alle drei Monate entweder Plazebo oder 5 mg/m2 oder 12 mg/m2 Körperoberfläche Mitoxantron intravenös appliziert. Die Medikation wurde gut vertragen, es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Es wurde ein dosisabhängiger, signifikanter Effekt von Mitoxantron auf die Schubrate, Krankheitsprogression und kernspintomographische Aktivität bei beiden Verlaufsformen der Erkrankung (schubförmig und sekundär progredient) gesehen (37).
Auch unter der kombinierten Behandlung von monatlich 1g Methylprednisolon und 20 mg Mitoxantron konnte eine signifikante Verzögerung der “bestätigten” Krankheitsverschlechterung sowohl nach drei als auch nach sechs Monaten gezeigt werden (24). Ebenso fanden sich in dieser Studie unter der Kombinationstherapie im Vergleich zu Methylprednisolon alleine deutlich weniger gadoliniumanreichernde Läsionen.
Die Nebenwirkungen in den bisher publizierten Studien entsprachen im wesentlichen den eingangs erwähnten, wobei die Amenorrhoe in der Regel passager und die Alopezie selten und meist nur gering ausgeprägt war. Die akuten Nebenwirkungen, wie Übelkeit bzw. Erbrechen, ließen sich durch den Einsatz neuer Antiemetika gut beeinflussen.
Bei der Behandlung, die möglichst immer in Zusammenarbeit mit einem in der Zytostatikatherapie erfahrenen Arzt stattfinden sollte, muß beachtet werden, daß vor Beginn und im mindestens halbjährlichen Abstand echokardiographische Untersuchungen mit Festlegung der linksventrikulären Ejektionsfraktion durchgeführt werden. Patienten mit kardiologischen Vorerkrankungen sind von der Therapie auszuschließen. Da sich aus den vorliegenden Studien Hinweise auf eine dosisabhängige Steigerung der Nebenwirkungsrate ergeben, die Ergebnisse der Dosisvergleichsstudie aber auch in der Hochdosisgruppe eine gute Verträglichkeit zeigten, kann zum jetzigen Zeitpunkt eine Dosis von 5-12 mg/m2 Körperoberfläche pro Einzelinfusion und Infusionsabständen von 3 Monaten (im ersten Vierteljahr auch monatlich) als nebenwirkungsarm und effektiv angesehen werden. Auf gleicher Basis fanden sich Hinweise, daß der krankheitsstabilisierende Effekt dieser Therapiemaßnahme bis zu einem Jahr nach Beendigung der Therapie anhält (31).

Zusammenfassung
Für Mitoxantron konnte in drei publizierten und einer kürzlich berichteten Studie der Klasse-I-Evidenz übereinstimmend eine signifikante Reduktion der Schubzahl und in der zweijährigen Dosisvergleichs-Studie auch der Krankheitsprogression nachgewiesen werden. Es muß als ein sehr effektives immunprophylaktisches Medikament in der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose angesehen werden, welches aber aufgrund seiner kumulativen Höchstdosis in Abhängigkeit von den verwandten Einzeldosen und Applikationsintervallen nur etwa 24-36 Monate zur Behandlung eingesetzt werden kann (49).
Der Einsatz dieses Medikamentes sollte nach sorgfältiger Abwägung der Indikation in erster Linie bei Patienten mit hochfrequentem schubförmigen Verlauf und schlechter Remissionstendenz bzw. Therapieversagen eines Betainterferon-Präparates sowie bei sekundär-progredientem Verlauf mit rascher Progression (= 1 EDSS Punkt pro Jahr) durchgeführt werden. Die Behandlung sollte immer in Kooperation mit einem MS-Zentrum unter engmaschiger Kontrolle des Blutbildes sowie der Leber- und Nierenfunktionswerte und (wie bereits oben angegeben) der quantitativen Echokardiographie durchgeführt werden. Bei Minderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von mehr als 10% im Vergleich zum Ausgangswert muß die Therapie abgebrochen werden (Koehler et al. 1998). Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte - wie auch bei anderen Immunsuppressiva und Zytostatika - eine sichere Empfängnisverhütung durchgeführt werden.

Cyclophosphamid
Cyclophosphamid ist eine alkylierende Substanz aus der Gruppe der Stickstoff-Lost-Verbindungen. Es besitzt eine allgemein immunsupprimierende Wirkung, die vermutlich in erster Linie durch zytotoxische Effekte auf sich rasch teilende Zellen bedingt ist. Die Wirkung von Cyclophosphamid beruht im wesentlichen auf der Induktion von DNS-Strangbrüchen durch aktive Metaboliten und hemmt auf diese Weise die Zellproliferation. Experimentelle Untersuchungen konnten zeigen, daß es unter der Behandlung mit Cyclophosphamid zu einer Verschiebung der Immunantwort in Richtung eines Th2-Zytokinmusters kommt (73).
Zur Therapie der Multiplen Sklerose mit Cyclophosphamid liegen mehrere Studien bei sekundär chronisch progredientem und primär progredientem Krankheitsverlauf vor. Es handelt sich hierbei bis auf die Kanadische Untersuchung (81) um Klasse-II-Studien. Eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie liegt nicht vor, ebensowenig aussagekräftige kernspintomographische Daten. Der überwiegende Teil der behandelten Patienten war schwer betroffen mit einer mittleren EDSS um 6,0 (Übersicht in [65]).
Randomisierte Studien mit Klasse-II-Evidenz berichten sowohl über eine Stabilisierung des Krankheitsverlaufes als auch über keine Wirkung der Behandlung, wobei zumeist der Effekt einer einmaligen Therapie entweder in fixer Dosierung oder angepaßt an den Leukozytennadir in den nachfolgenden 1 bis 3 Jahren untersucht wurde. Beim Vergleich zwischen einmaliger Erhaltungstherapie und regelmäßigen Auffrischinfusionen gibt es ebenfalls unterschiedliche Ergebnisse. Insgesamt wurden 524 Patienten in den publizierten Studien zu Cyclophosphamid bei Multipler Sklerose untersucht. In der Publikation von Weiner et al. kam zum Ausdruck, daß besonders junge Patienten unter 40 Jahren mit sekundär progredientem Krankheitsverlauf von der Therapie profitieren sollen (84).

Zusammenfassung
Aus den vorliegenden Studien kann keine eindeutige Überlegenheit eines bestimmten Therapieschemas mit Cyclophosphamid zum Einsatz bei der Multiplen Sklerose empfohlen werden. Es gibt keine ausreichende Klasse-I-Evidenz, die eindeutig die Wirksamkeit von Cyclophosphamid bei der MS belegt, doch scheinen Subgruppen von der Therapie - zumindest vorübergehend - zu profitieren. Die Behandlung kann als Eskalation im Rahmen der immunmodulatorischen Stufentherapie bei Versagen anderer Therapiemaßnahmen angesehen werden (s. Abb. 2). Wegen der z. T. erheblichen Nebenwirkungen der hohen Einmaldosis werden alternative Applikationsformen mit z. B. 3 x täglichen Einzeldosen empfohlen (65). Entscheidend für die Durchführung dieser Therapie scheint es aber zu sein, daß sie in Abständen von 4 bis 6 Wochen mit einer Dosierung um 600mg/m2 Körperoberfläche durchgeführt wird. Die Dosis sollte nach der Veränderung der Gesamtleukozytenzahl angepaßt und nur unter Aufsicht eines in der Chemotherapie erfahrenen Arztes in enger Zusammenarbeit mit einem MS-Zentrum durchgeführt werden.
Obwohl es aus den berichteten Studien keine eindeutigen Wirksamkeitsnachweise gibt, erachtet die Konsensus-Konferenz den Einsatz von Cyclophosphamid zur Behandlung der Multiplen Sklerose in besonders schweren und rasch progredient verlaufenden Erkrankungsfällen als Eskalationstherapie nach Ausschöpfung aller oben diskutierten Therapieformen als mögliche Option, um zum Beispiel einem drohenden Verlust der Gehfähigkeit entgegenzuwirken.

Methotrexat
Dieses bei einer Reihe von Autoimmunerkrankungen, besonders der rheumatoiden Arthritis, erfolgreich eingesetze Medikament hemmt u. a. über die Dihydrofolat-Reduktase die Thymidin-Biosynthese und hierdurch die Teilung rasch proliferierender Zellen, wie z. B. Lymphozyten. Neben kleineren Klasse-II-Therapiestudien liegt eine doppelblinde, plazebokontrollierte Zwei-Jahresstudie bei insgesamt 40 Patienten mit primär und sekundär chronisch progredientem Krankheitsverlauf vor (34). Hierbei wurde der Therapieeffekt von 7,5 mg Methotrexat p.o. einmal wöchentlich untersucht. Als Endpunkt wurde ein Therapieversagen in einem der folgenden Funktionstests definiert: EDSS-Progression, Gehstrecke (“Ambulation Index”) und Steckbrett-Test (“nine-hole-peg test”). In der Methotrexatgruppe waren mit 52% signifikant weniger Therapieversager als in der Plazebogruppe (83%). Die signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen beruhten auf den Funktionstests der oberen Extremitäten und waren besonders in der Patientengruppe mit einem initialen EDSS > 6,0 vorhanden. Darüber hinaus fand man einen positiven Effekt in den neuropsychologischen Testuntersuchungen. In den kernspintomographischen Untersuchungen ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Verum- und Plazebogruppe (35). Insgesamt wurde die Therapie bis auf gelegentliche gastrointestinale Nebenwirkungen gut vertragen. Unter der Behandlung sind Kontrollen der Leber- und Nierenfunktionswerte und der Lungenfunktion notwendig.

Zusammenfassung
Zum jetzigen Zeitpunkt kann keine allgemeine Empfehlung für den Einsatz von Methotrexat bei der Multiplen Sklerose gegeben werden, insbesondere angesichts der marginalen Therapieeffekte mit Dosierungen, wie sie in der Rheumatherapie therapeutisch eingesetzt werden. Im Einzelfall kann jedoch bei Versagen anderer Therapiemaßnahmen ein Behandlungsversuch bei Patienten zur Stabilisierung der Koordinationsfunktionen angebracht sein. Bei rasch progredientem Krankheitssverlauf sollte zunächst Mitoxantron gewählt werden.

Weitere immunprophylaktische Therapien
Für den Einsatz anderer Substanzen in der immunprophylaktischen Behandlung der Multiplen Sklerose (Cladribin, Cyclosporin A, Linomid, 15-Desoxyspergualin, orales Myelin, Plasmapherese, Stammzelltransplantation, Enzymtherapie oder Phosphodiesterase- Inhibitoren wie Pentoxyfillin) gibt es anhand der vorliegenden Studienergebnisse keine hinreichenden positiven Ergebnisse oder Behandlungserfahrungen, die derzeit einen Einsatz bei der Multiplen Sklerose außerhalb klinischer Studien rechtfertigen. Einige der genannten Substanzen werden z. Zt. in Klasse-I-Studien untersucht und in einer späteren Fassung der Bestandsaufnahme bewertet.

Empirische Vorschläge zur immunmodulatorischen Stufentherapie der MS
Aus dem natürlichen Verlauf der Multiplen Sklerose wissen wir, daß nach schubförmigem Beginn der Erkrankung über zwei Drittel der Patienten in eine sekundär progrediente Verlaufsform mit Akkumulation von permanenten neurologischen Ausfällen übergehen. Bisher gibt es keine sicheren Prädiktoren, die eine Veränderung des Krankheitsverlaufs frühzeitig anzeigen. Die kritische Bewertung der vorliegenden Klasse-I-Studien zu verschiedenen immun-prophylaktischen Therapiemaßnahmen der Multiplen Sklerose zeigt, daß die Ergebnisse nicht direkt auf Patienten im klinischen Alltag und in der Therapiepraxis übertragen werden können. Vor allem unterscheiden sich Patienten im Alltag oft schon dadurch, daß sie eine oder mehrere immunprophylaktische Therapien erhalten haben oder zum Zeitpunkt einer neuen Therapieentscheidung noch erhalten, was ja in allen Studien der Klasse-I-Evidenz als Ausschlußkriterium galt. Schon deshalb kann aus den vorliegenden Studien nicht ohne weiteres auf die individuelle Indikationsstellung, vor allem für die eskalierende Stufentherapie der MS, geschlossen werden. Völlig offen und bisher in keiner Klasse-I-Studie evaluiert ist die Behandlungsstrategie bei Therapieversagen sowie die Rolle von symptomatischen, medikamentösen oder krankengymnastischen/ergotherapeutischen Behandlungsverfahren im Gesamtkontext der Therapie. Obwohl entsprechende Studien fehlen, werden diese Verfahren nach einhelliger Meinung der Konsensus-Konferenz als wichtiger Bestandteil des multimodalen Therapiekonzeptes der MS angesehen. Rational begründete Konzepte für die Behandlung eines Therapieversagens auf einer der erwähnten Behandlungsstufen sowie deren Überprüfung in klar definerten Studienprotokollen sind nötig. Da diese praktisch fehlen, können zum jetzigen Zeitpunkt nur empirische (“best guess”) Expertenempfehlungen (Klasse-III-Evidenz) angegeben werden.

Zur Diskussion gestellt werden folgende Optionen:

  1. Beginn einer immunprophylaktischen Therapie derzeit in erster Linie mit einem Betainterferon-Präparat, möglichst frühzeitig nach Diagnosestellung bei aktivem Verlauf gemäß den eingangs erwähnten Empfehlungen (s.o.)
  2. In Abhängigkeit von der individuellen Situation des Patienten kommen auch weitere Substanzen, wie z. B. Copaxone®, Azathioprin oder Immunglobuline für die initiale immunprophylaktische Therapie in Frage.
  3. Bei nicht tolerablen, lokalen Nebenwirkungen an der Haut bzw. Nekrosen bei s.c. applizierten Betainterferonen Umstellung auf die i.m. Applikationsform oder eines der unter 2. genannten Präparate.
  4. Bei primärem Therapieversagen unter der Betainterferonbehandlung kann eine Umstellung auf ein anderes Betainterferon-Präparat mit höherer Applikationsfrequenz bzw. höherer Dosierung erwogen werden. Neben dieser Option kommt die Umstellung auf andere immunsuppressive Maßnahmen in Betracht (s. Abb. 2: Immunmodulatorische Stufentherapie der MS).

Alle diese Empfehlungen können derzeit nur als Klasse-III-Evidenz angesehen werden und bedürfen einer Überprüfung in klinischen Studien. Da solche Untersuchungen aber praktisch nur in begrenzter Zahl und dann kaum als definitive Studien erfolgen werden, bedarf es eines Konsensus des therapeutischen Vorgehens auf empirischer Grundlage. Es muß hervorgehoben werden, daß nach Eskalation der Behandlung und nach Stabilisierung des Krankheitsverlaufs für mindestens ein halbes Jahr (klinisch und kernspintomographisch) eine Umstellung auf Präparate der “Basistherapie” wieder erwogen werden sollte (s. Abb. 2). Dies sollte immer in Absprache mit einem in der MS-Behandlung erfahrenen Zentrum durchgeführt werden. Die Gesamtdauer aller immunmodulatorischen Therapiemaßnahmen kann nach den bisher vorliegenden Erkenntnisse noch nicht abgeschätzt werden. Lediglich für das Mitoxantron sind aufgrund der möglichen kardialen Komplikationen kumulative Höchstdosen definiert. Beim Azathioprin sind Therapiezeiträume bis zu 10 Jahren als unbedenklich und bei stabilem Verlauf als sinnvoll anerkannt (19). Für das Cyclophosphamid stellen nach den Erfahrungen aus der Tumortherapie kumulative Gesamtdosen von 85 g eine Obergrenze dar, die aber bei MS-Patienten selten erreicht werden dürfte. Bei IFN-b und Copaxone® gibt es keine geprüften Empfehlungen.
Über die Wirksamkeit sinnvoller Kombinationen der hier aufgeführten Therapieoptionen fehlen Klasse-I- und -II-Studien, die eine Überlegenheit gegenüber den Monotherapien belegen. Insgesamt erachtet die Konsensus-Initiative rational begründete Therapiekombinationen als wichtige Ergänzung zur immunmodulatorischen Stufentherapie, deren heute noch nicht sicher abschätzbares Potential bei der Planung zukünftiger Behandlungsstudien bedacht werden sollte.
Es ist denkbar, daß eine optimal immuntherapierte MS nach Therapieende natürlicherweise zum Stillstand kommt, wie es z. B. von der Myasthenie (38) bekannt ist. Studien hierzu fehlen noch.

 

Letzte Änderung: 12.08.2002

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