Zusammenfassung

Aus jüngsten Studienergebnissen zu verschiedenen Verlaufsformen der multiplen Sklerose haben sich neue Erkenntnisse für die bedarfsgerechte und optimierte Betreuung von MS Patienten ergeben. Die MSTKG hat die vorliegenden Studien erneut kritisch evaluiert und ihre eviden basierten Empfehlungen für den Einsatz der immunprophylaktischen Therapien von 1999 aktualisiert. So erscheint eine Behandlung bereits nach dem ersten Schub sinnvoll, wenn sich deutliche Hinweise für eine subklinische Krankheitsdissemination im MRT ergeben. Für IFN-b liegen neue Hinweise dafür vor,  dass im sekundär-progredienten Stadium der MS die Wirksamkeit bei entzündlicher Krankheitsaktivität besser ist als bei Progredienz ohne Aktivitätszeichen. Neben einem frühen Behandlungsbeginn ist aber auch die fortlaufende standardisierte Evaluation des Krankheitsverlaufes wichtig, um frühzeitig Komplikationen oder ein Therapieversagen feststellen zu können und entsprechend die Therapie zu erweitern.

Schlüsselwörter: Multiple Sklerose, Immunmodulation, Therapie, Konsensus

Summary

Escalating immunomodulatory therapy of multiple sclerosis - I.Supplement
New clinical studies in multiple sclerosis provided data on the treatment of clinical isolated syndromes and secondary progressive forms which have important implications for the requirements of an optimized care for MS patients. The MSTKG critically evaluated the available data and again provided evidence-based recommendations for the application of immuno-prophylactic therapies. Initiation of treatment after the first relapse may be efficient if there are clear indications from MRI for subclinical dissemination of disease. Recent trials indicate that efficacy of therapy with IFN-b is more likely with superimposed bouts or other indicators of inflammatory disease activity than without them in secondary progressive MS. Besides an early initiation of treatment the continuous and standardized evaluation of the patients' disease course is important in order to detect complications or failure of therapy and to augment treatment accordingly.

Key words: Multiple sclerosis, immunomodulation, therapy, consensus

Seit Veröffentlichung der ersten Konsensus-Empfehlung in "Der Nervenarzt", Ausgabe 4/99 sind weitere wichtige Daten zum Einsatz immunmodulatorischer Therapien bei verschiedenen Verlaufsformen der Multiplen Sklerose (MS) bekannt geworden, die für die bedarfsgerechte und optimierte Betreuung der Patienten von Bedeutung sind. Diese Studienergebnisse sollen in der hier vorliegenden aktualisierten Fassung des Konsensus kritisch kommentiert und anhand der vorliegenden Evidenz bewertet werden. Die Stellungnahme wurde nach systematischer Durchsicht der publizierten bzw. in Abstraktform vorliegenden Studiendaten gemäß der beschriebenen Methodik (25, 39) erstellt. Folgende Themen werden in dieser 1. Ergänzung bearbeitet:

1. Neue Kriterien einer " schubförmigen MS"
2. Beginn und Dauer der Behandlung
3. Dosis-Wirkungsbeziehung der Interferon-beta Präparate
4. Einsatz anderer immunmodulatorischer und immunsuppressiver Therapiestrategien Zusammenfassung und Ausblick
    

1. Neue Kriterien einer " schubförmigen MS"

Die Kriterien zur Diagnosestellung der MS von C.M. Poser (35) stammen aus einer Zeit, als die Kernspintomographie gerade erst Einzug in die Diagnostik der MS hielt und deren möglicher prädiktiver Wert für den Verlauf der Erkrankung noch nicht absehbar war. Aufgrund zahlreicher Verlaufsuntersuchungen zur Rolle der Läsionslast im initialen Kernspintomogramm bei isoliertem klinischen Syndrom konnte gezeigt werden, daß sowohl das Risiko innerhalb von 2 Jahren einen erneuten Schub zu erleiden (7) als auch der Grad der Behinderung nach 2, 5 oder 10 Jahren ganz wesentlich von der intialen Läsionslast abhängig ist (12, 23, 31, 43). Weiterhin ist bekannt, daß der eigentliche Erkrankungsbeginn meist deutlich vor den ersten klinischen Symptomen liegt, was sich in der zu Beginn der Erkrankung unterschiedlich ausgeprägten Läsionslast oder Verzögerungen zentralnervöser Latenzen bei den evozierten Potentialen widerspiegelt. Schließlich deuten histopathologische Studien (19) und neue kernspintomographische Untersuchungsverfahren (Magnetisation transfer ratio, Magnet-Resonanz-Spektroskopie und Bestimmungen der Hirnsubstanzminderung) eindeutig darauf hin, daß bereits in sehr frühen Krankheitsstadien neben den entzündlichen Veränderungen axonale Schäden (45) und eine Volumenminderung der Hirnsubstanz nachweisbar sind (2, 3, 42).
Aufgrund dieser, auch prognostisch relevanten Anwendungsmöglichkeiten der modernen Bildgebung ist es möglich, bereits beim ersten Schub Hinweise für eine "Dissemination des ZNS-Befalls in Ort und Zeit" zu erhalten, welche nach den neuen Studien (CHAMPS und ETOMS) auch unmittelbar therapeutische Implikationen haben können. Die bisherigen diagnostischen Kriterien sollten daher erweitert werden und die kernspintomographische Evidenz einer zeitlichen und örtlichen Dissemination für die Diagnosestellung einer " schubförmigen MS" berücksichtigen. Somit wäre gewährleistet, daß bei Beachtung der weiter unten genannten Empfehlungen zum frühzeitigen Einsatz einer immunmodulatorischen Therapie nach Diagnosestellung (s. 2.2.) deutlich weniger Zeit bis zum Behandlungsbeginn vergeht. Dadurch könnte die immunmodulatorische Therapie als protektive Maßnahme der Akkumulation von funktionellen Defiziten wesentlich früher und damit effektiver als bisher entgegenwirken. Durch Einbeziehung der Kernspintomographie in die Indikationsstellung zur frühen immunprophylaktischen Therapie wird auch eher gewährleistet, daß bei der Auswahl der Patienten die entzündlichen Aspekte der Erkrankung, welche derzeit den primären Ansatzpunkt der immunmodulatorischen Therapie darstellen, Berücksichtigung finden. Unerläßlich ist, daß andere mögliche Erkrankungen differenzialdiagnostisch durch eine(n) Neurologen/in ausgeschlossen wurden. Die hier dargestellte erweiterte Definition einer schubförmigen MS stellt den aktuell erarbeiteten Vorschlag der MSTKG dar. An einer erweiterten und aktualisierten Fassung der diagnostischen Kriterien wird derzeit auch in einem Expertengremium der Multiple Sclersosin International Federation (MSIF) gearbeitet:

Vorschlag für eine erweiterte Definition der schubförmigen MS
Schubförmiges Auftreten einer klinisch-neurologischen Symptomatik zentralnervösen Ursprungs mit gleichzeitigem Nachweis von intrathekaler IgG-Synthese und mindestens 6 MS-typischen Läsionen im Kernspintomogramm (1,10) sowie zeitlich gestaffelter Krankheitsaktivität (mindestens eine Gadolinium anreichernde Läsion) nach Ausschluß anderer Ursachen bei Patienten unter 50 Jahren.

In Zweifelsfällen kann auch eine zweite Kernspintomographie im Abstand von mindestens 4 Wochen nach der initialen Schubsymptomatik durch den Nachweis neuer Läsionen in typischer Lokalisation für die Bestimmung der Dissemination in Ort und Zeit hilfreich sein.

2. Beginn und Dauer der Behandlung

2.1.Indikation zur Basistherapie

Nach den bisherigen Empfehlungen der MSTKG sollte eine immunmodulatorische Basistherapie bei

"aktivem Krankheitsverlauf mit mindestens zwei funktionell relevanten Schüben in den letzten beiden Jahren oder Auftreten eines schweren Krankheitsschubes mit schlechter Remissionstendenz" begonnen werden (25).

Neben dieser Stellungnahme der Multiple-Sklerose-Therapie-Konsensus-Gruppe für den deutschsprachigen Bereich liegen mittlerweile auch Empfehlungen zum Einsatz der immunmodulatorischen Therapien von der National Multiple Sclerosis Society der USA und der Canadian Multiple Sclerosis Clinics Network vor. Eine wesentliche Gemeinsamkeit der beiden englischsprachigen Stellungnahmen besteht in der Empfehlung "so früh wie möglich" mit der Behandlung zu beginnen, ohne daß hierfür eine klare zeitliche Definition gegeben wurde (26, 32).

2.2 Neue Studien zur frühen Behandlung mit rekombinantem Interferon beta (CHAMPS und ETOMS)

Zur Frage des frühzeitigen Therapiebeginns sind kürzlich zwei Studien abgeschlossen und die Ergebnisse auf internationalen Kongressen vorgestellt worden (7, 17) (s. Tabelle 1). In beiden Untersuchungen (CHAMPS, Sponsor: Biogen; ETOMS, Sponsor: AresSerono) wurden Patienten bereits nach dem ersten Schub bei Nachweis von disseminierten, MS-typischen Läsionen in der Kernspintomographie des Kopfes in einem randomisierten, Placebo-kontrollierten Design mit rekombinantem IFN-b einmal pro Woche behandelt (CHAMPS: Avonex® 30µg i.m; ETOMS: 22µg Rebif® s.c.). Die Zeit vom Auftreten klinischer Symptome bis zum Einschluß in die Untersuchung betrug in der CHAMPS-Studie (17). Übereinstimmend zeigen beide Studien (7, 17), daß die Zeit bis zum Auftreten bzw. das relative Risiko eines zweiten Schubes (d.h. Zeitpunkt der Diagnose einer klinisch sicheren MS) durch eine frühe Behandlung mit Beta-Interferonen signifikant um über 9 Monate hinausgezögert werden kann (Tabelle 1). Weiterhin fand sich in beiden Studien unter IFN-b eine deutlich geringere Zunahme der im kraniellen Kernspintomogramm erfaßbaren subklinischen Krankheitsaktivität innerhalb eines Beobachtungszeitraums von bis zu 2 Jahren. Auch wenn beide Studien aufgrund der unterschiedlichen Einschlußkriterien (in der ETOMS-Studie fast ein Drittel der Patienten mit bereits klinisch disseminierter Erkrankung) und Beobachtungszeiten nicht direkt vergleichbar sind, so zeigen sie doch übereinstimmend, daß in der Frühphase einer klinisch- möglichen MS die einmal wöchentliche Injektion eines IFNb-1a Präparates das Auftreten eines zweiten Schubes zwar nicht verhindern aber den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen kann.
Zusätzlich erhalten wir aus diesen Untersuchungen wertvolle Erkenntnisse über Risikofaktoren, die mit dem frühen Auftreten eines zweiten Schubes assoziiert sind. Zusammen mit den bereits publizierten Ergebnissen zum Risiko der Entwicklung einer klinisch definitiven MS nach initialer Symptomatik (12, 23, 31, 43) ergeben sich hieraus die folgenden Empfehlungen zum frühen Einsatz eines IFN-b Präparates:

Beginn der Therapie bereits nach dem ersten Schub, wenn bei Nachweis intrathekaler IgG Synthese(46) und subklinischer Dissemination im Kernspintomogramm (7, 10) nach Ausschluß anderer Ursachen

a) sich eine funktionell deutlich beeinträchtigende Schubsymptomatik unter Kortison-Stoßtherapie innerhalb von 2 Monaten nicht ausreichend zurückbildet oder

b) eine hohe Läsionslast (= 6 Herde)(1) im kraniellen MRT vorhanden ist oder

c) aktive Entzündungsherde (Gadoliniumaufnahme oder eindeutige Zunahme der T2-Läsionen im kraniellen Kernspintomogramm) in einer Folgeuntersuchung innerhalb von 6 Monaten nachweisbar sind (4, 36).

Vor Beginn einer immunmodulatorischen Therapie muß der Patient über die Wirkansätze und möglichen Nebenwirkungen der Behandlung aufgeklärt werden. Aufgrund der noch geringen Erfahrung mit diesem Vorgehen sollte die Indikation zur frühen immunmodulatorischen Therapie nach den o.g. Kriterien immer mit einem MS-Zentrum abgesprochen und der Verlauf unter der Therapie standardisiert dokumentiert werden. Sollte es unter der frühen Therapie zu weiteren Schüben kommen, muß neben einer Dosiserhöhung bzw. Steigerung der Applikationsfrequenz auch ein Wechsel der therapeutischen Substanz in Erwägung gezogen werden (s. Abb.)

2.3. Frühe Therapie mit anderen immunmodulatorischen Substanzen

Hierzu liegen keine neuen Erkenntnisse vor. Es ist aber davon auszugehen, daß die generellen Überlegungen zum früh(er)en Therapiebeginn auch für die anderen in der Abbildung aufgeführten Therapieformen (Glatirameracetat/GLAT, Azathioprin und IVIg) zutreffen (29).

2.4. Behandlungsdauer bei schubförmiger MS

Es können noch keine auf wissenschaftlicher Evidenz basierenden Empfehlungen zur Dauer einer immunmodulatorischen Behandlung gemacht werden. Auch nach längeren Beobachtungszeiträumen von Patienten innerhalb kontrollierter Studien (11, 14) oder offen (17a) mit bis zu 10 Jahren Behandlungsdauer zeigt sich keine Abnahme der klinischen Wirksamkeit, so daß eine Fortführung der Therapie unter neurologischer Kontrolle gerechtfertigt ist, wenn:

1. weiterhin ein Therapieeffekt nachweisbar ist (z.B. reduzierte Schubzahl und -schwere im Vergleich zur prätherapeutischen Phase, verminderte Krankheitsprogression) und
2. keine schwerwiegenden Nebenwirkungen die Lebensqualität des Patienten einschränken.
   Unter welchen Umständen (z.B. Schwangerschaft, keinerlei Krankheitsaktivität klinisch oder kernspintomographisch über 2 Jahre) eine immunprophylaktische Therapie unter/abgebrochen werden könnte, ist derzeit unklar und bedarf prospektiver Studien.

2.5. Behandlungsindikation bei sekundär-progredienter MS (SPMS)

Unterschiedliche Ergebnisse haben die drei bisherigen Studien zum Einsatz von IFN-b bei der sekundär-progredienten MS erbracht. So konnten zwar in der europäischen Betaferon®-Studie signifikante Effekte auf die Krankheitsprogression, Schubzahl und zahlreiche kernspintomo-graphische Parameter unter der Behandlung mit IFNb-1b (24) gesehen werden. Demgegenüber konnte in der sog. SPECTRIMS-Studie (Rebif® / IFN-b1a 22µg oder 44µg versus Placebo 3x pro Woche) der primäre Endpunkt einer Verzögerung der Krankheitsprogression nicht erreicht werden (34). Eine Subgruppenanalyse ergab aber, daß Patienten, die noch Schübe hatten, durchaus von der Medikation profitierten. In der amerikanischen SPMS-Studie mit IFN-b1b ergab sich für keinen der primären Zielparameter eine Überlegenheit der Verummedikation - weder in der Standarddosis von 8 MIU s.c. jeden 2. Tag noch in einer Körperoberflächen angepaßten Dosierung (im Mittel 9,6 MIU s.c.) (22). Mögliche Ursachen für die unterschiedlichen Studienergebnisse wurden in der Zusammensetzung der Studienpopulationen (Verhalten der Placebogruppe) und einer unabhängig von Schüben und entzündlicher Krankheitsaktivität in der Kernspintomographie weiterhin ablaufenden Krankheitsprogression gesehen (6)(Tabelle 2). Eine weitere Studie mit Avonex bei SPMS (IMPACT) befindet sich derzeit in der Auswertung. Hieraus ergibt sich als Schlußfolgerung, daß bei einer sekundär progredienten MS der Behandlungserfolg mit einem IFN-b Präparat wahrscheinlicher ist, wenn noch deutliche klinisch oder kernspintomographisch faßbare Hinweise für entzündliche Krankheitsaktivität (überdurchschnittlich rasche Behinderungsprogression, überlagerte Schübe oder Gadolinium anreichernde Herde) vorhanden sind. Wir schlagen vor, bei Patienten mit gesicherter SPMS und nur geringer Behinderungszunahme in den letzten 2 Jahren oder fehlenden Schüben, bzw. fehlender subklinischer Krankheitsaktivität im MRT (neue T2-Läsionen oder Gadolinium aufnehmende Herde) auf eine Behandlung mit Interferon-beta zu verzichten. Wird die Indikation zu einer Behandlung gestellt, sollte durch langsames Eintitrieren der Dosis über ca. 1 Monat und konsequenten Einsatz nicht-steroidaler Antiphlogistika dem Auftreten symptomatischer Verschlechterungen, wie sie vor allem für die Spastizität beschrieben wurden, vorgebeugt werden.

3. Dosis-Wirkungsbeziehung der Interferon-beta Präparate

Die Zulassung der drei IFN-b Präparate (Betaferon®/Schering; Avonex®/Biogen und Rebif®/ Serono) für die schubförmige MS erfolgte auf der Grundlage ihrer nachgewiesenen Wirksamkeit in den eingesetzten Dosierungen. Aufgrund der unterschiedlichen Aufbereitungsformen der einzelnen Beta-Interferone nimmt die Diskussion um eine dosisabhängige Wirksamkeit in der vergleichenden Darstellung der zugelassenen Präparate eine wichtige Rolle ein. Dies erscheint problematisch, da es bisher keine randomisierte Vergleichsstudie der einzelnen Präparate untereinander gibt. Lediglich für Betaferon® und Rebif® liegen jeweils klinische Daten zum Dosisvergleich derselben Substanzen aus den zulassungsrelevanten Studien vor (13, 14). Für Rebif® konnte gezeigt werden, daß beide Dosierungen wirksam sind, die höhere Dosis von 3x44µg s.c. pro Woche aber in zahlreichen Parametern der Dosis von 3x22µg im direkten Vergleich überlegen war. Dieser Effekt war in der 4 Jahresbeobachtung für die klinischen Parameter noch deutlicher ausgeprägt.
In einer weiteren Studie mit Rebif® fand sich , daß auch für die einmal wöchentliche subkutane Applikation von 22 µg nach einem Jahr eine dosisabhängige Wirkung auf kernspintomographische Aktivität nachweisbar ist, klinisch aber innerhalb dieses Zeitraumes im Vergleich zu der Dosis von 1x44 µg keine signifikante Reduktion der Schubzahl erreicht wurde (33). Eine darüberhinausgehende Darstellung unter Einbeziehung klinischer Ergebnisse aus anderen Studien, die mit unterschiedlichen Dosierungen und Präparaten durchgeführt wurden, ist bedingt aussagekräftig, da hier sehr heterogene Patientenpopulationen verglichen werden. Die Ergebnisse einer direkten Dosisvergleichsstudie mit Avonex® (30 vs. 60 µg i.m. einmal pro Woche) werden für Anfang 2001 erwartet. Eine Vergleichsstudie Avonex® (30 µg i.m. einmal pro Woche) versus Rebif® 3x44 µg pro Woche s.c.) bei schubförmigen Verlauf wird voraussichtlich Mitte 2001 abgeschlossen sein.
Zur dosisabhängigen Wirksamkeit liegen zahlreiche pharmakokinetische und -dynamische Untersuchungen zu den einzelnen Präparaten und Applikationsweisen vor (21). Das Problem dieser Untersuchungen liegt in der Tatsache, daß meist nur die anti-viralen Eigenschaften der Beta-Interferone untersucht werden und daß wir bisher nicht die für die MS relevanten Angriffspunkte im immunologischen Netzwerk kennen (9, 37).

Zusammenfassend kann daher gesagt werden, daß bisher nur für Betaferon® und Rebif® eine Klasse-I Evidenz der klinisch und kernspintomographisch nachweisbaren Dosis-Wirkungsbeziehung der subkutanen Applikationsform beim schubförmigen Verlauf der MS vorliegt. Nach dem aktuellen Wissensstand kann aber keines der zugelassenen Präparate in der entsprechenden Indikation als unterdosiert betrachtet werden. Die Therapieentscheidung, welche Applikationsform, -dosierung und -frequenz jeweils im individuellen Behandlungsfall eingesetzt werden sollte, liegt mangels klarer wissenschaftlicher Belege im Ermessen des behandelnden Arztes und sollte auch die Situation des einzelnen Patienten mitberücksichtigen. In jedem Fall sollte unter der immmunmodulatorischen Therapie eine standardisierte neurologische Verlaufsbeobachtung und Basisdokumentation von Schubraten und EDSS in regelmäßigen Abständen (3-6 Monate) erfolgen, um Modifikationen der Therapie situationsangepaßt durchführen zu können.
Die Österreichischen Empfehlungen, derartige Indikationsstellungen für die Interferon-beta Präparate in speziellen Zentren durchführen zu lassen, haben sich offenbar dort bewährt.

4. Einsatz anderer immunmodulatorischer Therapiestrategien

Die Studienlage zum Einsatz anderer immunmodulatorischer Therapiestrategien bei Kontraindikationen, Unverträglichkeit oder Therapieversagen unter IFN-beta Behandlung hat sich in den letzten beiden Jahren nicht wesentlich geändert. Nach wie vor erscheint das in der ersten Publikation der MSTKG dargestellte Schema zur immunmodulatorischen Stufentherapie (25) mit den Modifikationen für Glatirameracetat sinnvoll (s. 4.1. und Abb.).
Für die Schubtherapie ergibt sich durch eine neue Studie zur Plasmapherese bei schweren, nicht Kortison-responsiblen Schüben die Option zum Einsatz dieses Verfahrens (51). Da diese Untersuchung an einer hoch selektierten Patientenpopulation durchgeführt wurde, sollte die Plasmapherese als "eskalierende Schubtherapie" nur nach Absprache mit einem MS-Zentrum angewendet werden.

4.1. Einsatz von Glatirameracetat beim schubförmigen Verlauf

Im letzten Jahr wurden erstmals die 9-Monatsergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie zum Einfluß von Glatirameracetat (Copaxone®) auf die subklinische Krankheitsaktivität im kraniellen Kernspintomogramm vorgestellt (8). In dieser Untersuchung konnte eine signifikante Reduktion verschiedener Aktivitätsparameter der Kernspintomographie durch Glatirameracetat ab dem 6. Behandlungsmonat festgestellt werden. Aufgrund dieser Ergebnisse kann von einer sich langsam aufbauenden Wirkung auf die subklinische Krankheitsaktivität im Kernspintomogramm ausgegangen werden. Zusätzlich konnte in dieser Untersuchung eine Reduktion der Schubzahl unter der Verummedikation festgestellt werden. Mit dieser unabhängigen Bestätigung der Ergebnisse der ersten großen amerikanischen Studie (17a) ist Copaxone® als geeignete Alternative für die initiale immunmodulatorische Therapie der schubförmigen MS anzusehen (s. Abbildung). Bisher ist das Präparat in der Schweiz, nicht aber in Österreich und Deutschland zugelassen. Nach der Zulassung in England (8/2000) ist zu erwarten, daß Copaxone® in absehbarer Zeit auch in weiteren Ländern der europäischen Gemeinschaft zugelassen wird.

4.2. Einsatz von Mitoxantron, Azathioprin und Immunglobulinen

Die Studienlage zum Einsatz von Mitoxantron, Immunglobulinen oder Azathioprin bei der MS hat sich gegenüber der letzten Veröffentlichung nicht verändert, so daß nach wie vor die darin geäußerten Empfehlungen zum Einsatz dieser Präparate Gültigkeit haben (25). Ein Zulassungsantrag für Mitoxantron bei schubförmigen Verlaufsformen wurde in mehreren Ländern aufgrund der positiven Ergebnisse einer europäischen Multicenter-Studie (16) gestellt . Mehrere Untersuchungen werden derzeit zur Klärung der Dosierung von Immunglobulinen beim schubförmigen Verlauf sowie zum Einsatz dieser Produkte bei der sekundär progredienten MS durchgeführt. Die Ergebnisse der laufenden Untersuchungen werden in 2001 erwartet.Die Vermutung, dass Immunglobuline zur Induktion einer Remyelinisierung beitragen könnten, wurde durch kürzlich veröffentlichte klinische Studien nicht bestätigt (28, 47). In Deutschland wurde im Frühjahr 2000 Azathioprin offiziell zur Behandlung der MS zugelassen. Die Zulassung erfolgte anhand der bekannten Datenlage (25), neue klinische Studien zu diesem Präparat wurden seither nicht abgeschlossen.

4.3. Negative oder abgebrochene Studien

Verschiedene, negativ verlaufene, bzw. wegen Nebenwirkungen abgebrochene Studien (15, 30, 38, 52) haben in den letzten beiden Jahren dazu beigetragen, bestimmte Therapieansätze, z.B. mit Cladribin, Linomid oder TNF-neutralisierenden Substanzen, (44, 48) aber auch Zielparameter und Festlegung biometrischer Bewertungsmaßstäbe (18, 27, 40, 41) neu zu überdenken und ggf. in modifizierten Studiendesigns (49) zu berücksichtigen .

4.4. Kombinationstherapien

Die Option von stadienabhängigen Kombinationstherapien zur Effizienzsteigerung einzelner Komponenten wird zur Zeit für verschiedene Präparate untersucht (20, 50). Nach derzeitigem Wissensstand sollte eine Kombinationstherapie aber nur nach Versagen einer der zugelassenen Monotherapien und in Absprache mit einem MS-Zentrum und bei Vorliegen eines prospektiv erstellten Verlaufsbeobachtungsplanes durchgeführt werden. Obwohl sich aus den bisherigen Verträglichkeitsuntersuchungen keine Hinweise für Zunahme der Toxizität und nicht vertretbarer Nebenwirkungen ergeben haben, sollte die Möglichkeit einer "Neutralisation" der einzelnen Wirkkomponenten in der Kombinationstherapie nicht außer acht gelassen werden (5). Sinnvoll erscheint der Beginn einer immunprophylaktischen Therapie in der Ausschleichphase der hochdosierten Kortikosteroidbehandlung, da hierunter das Auftreten initialer Nebenwirkungen deutlich reduziert werden kann. Das Konzept der eskalierenden Immuntherapie nach Versagen der Basistherapie soll alsbald im Rahmen einer kontrollierten Untersuchung überprüft werden.

5. Schlußfolgerung und Ausblick

Weitere wichtige Aspekte und Fragen der optimierten Betreuung von MS-Patienten sind noch unbeantwortet, da die Datenlage für eine Stellungnahme im Sinne einer Evidenz basierten Konsensus-Empfehlung noch nicht ausreicht:

a) Können bessere Prädiktoren definiert werden, die bei der Auswahl der immunmodulatorischen Präparate herangezogen werden können und frühzeitig einen Therapieeffekt oder auch ein Therapieversagen anzeigen ?

b) Besteht eine klinisch relevante Dosis-Wirkungsbeziehung der Beta-Interferone unabhängig von der Applikationsform?

c) Zu welchem Zeitpunkt und mit welchen Substanzen kann eine Kombinationstherapie sinnvoll eingesetzt werden ?

d) Können durch die immunmodulatorische Therapie axonale Schäden beeinflußt werden ?

Die Entwicklung der letzten Jahre in den deutschsprachigen Ländern hat gezeigt, daß die kommentierende Darstellung einer Expertengruppe im Sinne einer Evidenz basierten Konsensusempfehlung zur Verbesserung der Betreuung von MS-Patienten beigetragen hat. Für die Beantwortung der zuletzt genannten Fragen sind weitere wissenschaftliche Untersuchungen notwendig. Eine weitere Stellungnahme zur immunmodulatorischen Stufentherapie der Multiplen Sklerose ist für Anfang 2002 geplant.

Anmerkung: Die internationale MS Vereinigung (MSIF) wird mit Unterstützung der forschenden Pharmaindustrie die Patientendaten aus den Placebogruppen der neueren Therapiestudien und aus Verlaufsbeobachtungen systematisch auswerten lassen (Institut für Medizinische Statistik und Epidemiologie der TU München), so daß wesentliche neue Informationen erwartet werden.

Glossar der diskutierten Studien:

SPECTRIMS: Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon beta-1a in Multiple Sclerosis (Rebif®)
PRISMS: Prevention of Relapses and disability by Interferon beta 1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis
ETOMS: Early Treatment Of Multiple Sclerosis
CHAMPS: Controlled High Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study

Autoren in alphabetischer Reihenfolge:

Schweiz: U.Büttner (Aarau), M. Chofflon (Genf), K. Hess (Zürich), L. Kappos (Basel), J. Kesselring (Valens), H.-P. Ludin (St. Gallen), M. Schluep (Lausanne), C. Vaney (Montana-Vermala),

Österreich: U. Baumhackl (St. Pölten), T. Berger (Innsbruck), F. Deisenhammer (Innsbruck), M. Freimüller (Hermagor), H.-P. Hartung (Graz), H. Kollegger (Wien), W. Kristoferitsch (Wien), H. Lassmann (Wien), H. Markut (Vöcklabruck), K. Vass (Wien),

Deutschland: H. Altenkirch (Berlin), J. Boese (Frankfurt/Main), A. Gass (Mannheim), W. Gehlen (Bochum), N. Goebels (München), J. Haas (Berlin), G. Haferkamp (Hannover), F. Heidenreich (Hannover), R. Heitmann (Bonn), B. Hemmer (Marburg), R. Hohlfeld (München), R. W. C. Janzen (Frankfurt/Main), E. Jügelt (Sundern/Hachen), W. Kölmel (Erfurt), N. König (Berg), K. Lowitzsch (Ludwigshafen), U. Manegold (Göttingen), A. Melms (Tübingen), J. Mertin (Bad Windsheim), H.-F. Petereit (Köln), M. Pette (Dresden), D. Pöhlau (Sundern/Hachen), S. Poser (Göttingen), M. Sailer (Magdeburg), S. Schmidt (Bonn), G. Schock (Gera), M. Schulz (Ueckermünde), D. Seidel (Isselburg), N. Sommer (Marburg), M. Stangel (Berlin), E. Stark (Offenbach), G. Stoll (Düsseldorf), W. Weinrich (Hannover), H. Wiethölter (Stuttgart), U. K. Zettl (Rostock), F. Zipp (Berlin), R. Zschenderlein (Berlin),

Würzburger Mitarbeiter der MSTKG: A. Bayas, A. Chan, P. Flachenecker, R. Gold, O. Grauer, S. Jung, B. Kallmann, V. Leussink, M. Mäurer, P. Rieckmann, K. V. Toyka, F. X. Weilbach.

Tabelle 1: Daten der CHAMPS- und ETOMS-Studie (IFN-beta nach erster, MS-verdächtiger Episode)

BASISDATEN	CHAMPS		ETOMS
Einschluß	Kürzliche (<27d) ON-, Hirnstamm- oder RM-Läsion + >="2" stumme MRT Läsionen über 3 mm (17)		Kürzliche (<3 Mo.) ON-, Hirnstamm- oder RM-Läsion + MS-typische MRT Läsionen
Dosierung	30 µg Avonex	Placebo	22 µg Rebif	Placebo
Applikation	1x/Wo. i.m.		1x/Wo. s.c.
Patienten	193	190	154	154
Alter	33 +/- 8	33 +/- 7	28	29
EDSS	1,3 +/- 1,0	1,3 +/- 1,1	1,2	1,2
Gd+ MRT	34%	26%	59%	59%
ERGEBNISSE
CDMS (24 Mo.)	21%	38%	34%	45%
Tage bis CDMS	807 (25% Percentile)	395 (25% Percentile)	533 (30% Percentile)	251 (30% Percentile)
Neue MRT-Aktiv. (18 Mo.)	19%	42%	n.v.	n.v.
Diff. Verum / Placebo	CHAMPS#		ETOMS*
CDMS	- 44%		- 24%
Zeit bis CDMS	+ 412 Tage		+ 282 Tage
Schubrate	n.v.		- 23%
T2 -Aktiv (MRT)	- 57%		- 33%
T1 Gd+ (MRT)	- 67%		- 21%
BOD (MRT)	- 15.8%		- 20.2%

n.v.: bisher nicht vorliegend; #alle Pat., die den primären Endpunkt nach 18 Monaten nicht erreicht haben
*ITT-Analyse aller Patienten nach 24 Monaten

Tabelle 2: Basisdaten der drei großen klinischen Studien zu IFN-b bei sekundär progredienter MS (SPMS)

BASISDATEN	Europ. Betaferon SPMS-Studie	SPECTRIMS / Rebif	Amerik. Betaferon SPMS-Studie
Anzahl der Patienten (n =)	718	618	939
Behandlungs- gruppen	8 MIU IFNb-1b s.c. jeden 2.TagPlacebo s.c. jeden 2. Tag	22µg IFNb-1a s.c. 3x/Woche44µg IFNb-1a s.c. 3x/WochePlacebo s.c. 3x/Woche	8 MIU IFNb-1b s.c. jeden 2.Tag5 MIU /m2 s.c. jeden 2. TagPlacebo s.c. jeden 2. Tag
Alter der Patienten	41	43	47
Dauer der MS	13,1	13,3	14,7
Dauer SPMS (Jahre)	3,8	4	4
Patienten mit Schüben in den letzten beiden Jahren	70%	48%	45%
EDSS	5,1	5,3	5,1
Gd+ Läsionen (Mittelwert)	2,6	1,7	1,5

Wesentliche Unterschiede der Studienpopulationen betreffen das Alter der Patienten und die Schubzahl bzw. subklinische Krankheitsaktivität (Gd+ Läsionen) bei Eintritt in die Studie. Schließlich könnte auch die geringere Fallzahl pro Gruppe in der SPECTRIMS zur geringeren Wirksamkeit der applizierten IFN-b Präparate in dieser Studie beigetragen haben.

Abbildung 1: Immunmodulatorische Stufentherapie der MS (Stand 12/2000)

 

Copyright bei Springer-Verlag GMbH &Co. KG, als Artikel erschienen im "Der Nervenarzt".

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