DMSG - Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft Bundesverband e.V.

Nach dem Sicherheitsprüfverfahren: Empfehlungen zum Einsatz von Alemtuzumab in der Multiple Sklerose-Therapie

Nach Bekanntwerden schwerer Nebenwirkungen einschließlich mehrerer Todesfälle hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) empfohlen, den Einsatz von Alemtuzumab (Handelsname Lemtrada®) deutlich einzuschränken. Der Anti-CD52-Antikörper soll einer bestimmten Patientengruppe vorbehalten bleiben und nur in Krankenhäusern mit Intensivstationen verabreicht werden. Das Sicherheitsprüfverfahren endete nun mit einer Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC). Was bedeutet das für die Praxis? Die Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft, Bundesverband e.V. fragt nach bei den Experten Prof. Dr. med. Heinz Wiendl, Vorstandsmitglied im Ärztlichen Beirat des DMSG-Bundesverbandes, Direktor an der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Münster und Dr. med. Tobias Ruck, Westfälische Wilhems-Universität Münster:

Alemtuzumab ist ein humanisierter Antikörper, der seit 2013 für die Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (RRMS) durch die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) zugelassen ist. Das Medikament wird in zwei Zyklen mit jeweils fünf bzw. drei Tagen im Abstand von einem Jahr als Infusion verabreicht. Ein dritter und vierter Zyklus sind möglich, falls Krankheitsaktivität nach dem zweiten Zyklus wieder auftritt.

In den Zulassungsstudien (CARE-MS I und CARE-MS II) zeigte Lemtrada im Vergleich zu Interferon beta-1a eine deutlich höhere Effizienz in der Unterdrückung der RRMS Krankheitsaktivität. Neben der Wirkstärke ist ein Charakteristikum des Medikaments, dass es bei einer hohen Anzahl von Patienten eine Krankheitsstabilisierung erreichen kann, die teils Jahre nach der Gabe anhält. Allerdings wurden auch schon in den Zulassungsstudien spezifische Nebenwirkungen, die sogenannten sekundären Autoimmunerkrankungen, festgestellt, bei denen das körpereigene Immunsystem in vielen Fällen die Schilddrüse, die Blutplättchen (Thrombozyten) oder die Nieren der behandelnden Patienten angriff. Insbesondere die sekundären Immunphänomene waren der Grund für die Einrichtung von engmaschigen klinischen und laborchemischen Kontrollen (Blutbild, Nierenwerte und Urinsediment monatlich, TSH alle drei Monate, für 48 Monate nach Beginn der Therapie)1. Das Nebenwirkungsprofil betrifft allerdings zwei Phasen der Therapie: zum einen die Zeit während der Infusion und kurz danach, zum anderen die Zeit in der sich das Immunsystem wieder aufbaut und in der bis zu vier Jahre – sekundäre Immunphänomene auftreten können. Die nun unter Alemtuzumab-Gabe aufgetretenen – zum Teil tödlichen – Nebenwirkungen umfassen innerhalb von drei Tagen nach Infusion auftretende, schwerwiegende Herz- und Lungengefäßschäden (einschließlich Lungenblutungen, Herzinfarkte, Schlaganfälle, Zervikalarteriendissektionen) sowie neue immunvermittelte Beschwerden (wie Autoimmunhepatitis, Hämophagozytische Lymphohistiozytose) sowie schwere Neutropenien2.

Das Sicherheitsprüfverfahren

Diese Beobachtungen führten im April 2019 zu einer Überprüfung (sogenanntes Artikel 20 Verfahren) der Alemtuzumab-Therapie durch den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) der EMA sowie zu einer Einschränkung der Anwendungsempfehlungen (RRMS-Patienten bei denen keine andere Therapie möglich ist oder die zumindest zwei andere krankheitsmodifizierende Therapien zuvor hatten).

Im November 2019 wurde nun das Überprüfungsverfahren seitens des PRAC abgeschlossen und neue Empfehlungen zur Anwendung von Alemtuzumab bei RRMS Patienten veröffentlicht. Alemtuzumab soll hiernach nur noch bei folgenden Patientengruppen eingesetzt werden:

  • erwachsene Patienten mit einer hochaktiven RRMS trotz angemessener Behandlung mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie
  • Patienten mit rasch fortschreitender RRMS,
    • definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr Gadolinium-anreichernden Läsionen in der MRT des Gehirns
    • oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.

Außerdem darf Alemtuzumab nicht mehr bei Patienten mit bestimmten Herz-, Kreislauf- oder Blutungsstörungen eingesetzt werden. Ohne weitere Spezifizierung ist auch empfohlen, Alemtuzumab bei bestehenden zusätzlichen Autoimmunerkrankungen neben der MS nicht einzusetzen. Ob dies auch für gut behandelbare und häufige Autoimmunerkrankungen, wie Schilddrüsen-Autoimmunität gilt, bleibt derzeit noch offen. Zur Reduktion der Risiken werden seitens des PRAC auch neue Maßnahmen empfohlen, um Nebenwirkungen, die nach der Behandlung mit Alemtuzumab auftreten können, frühzeitig zu identifizieren und umgehend zu behandeln. In dieser Hinsicht wird die Behandlungsapplikation mit Alemtuzumab in einem Krankenhaus-Setting mit der Möglichkeit zum Zugang zu intensivmedizinischer Therapie empfohlen, um potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen behandeln zu können. Dies wurde so zwar bereits in vielen MS-Zentren vor der Überprüfung praktiziert, stellt aber darüber hinaus insbesondere Praxen vor neue Herausforderungen und könnte somit den Zugang zur Alemtuzumab-Therapie (oder seiner Fortsetzung) erschweren. Auch stellt sich hier – wie so oft – die Frage nach der Finanzierung durch die Krankenkassen.

Was bedeutet das für die Praxis?

Konkrete Empfehlungen zu den notwendigen Überwachungsmethoden (EKG, Blutdruck, Sauerstoffsättigung etc.) sowie zur Dauer der Überwachung während bzw. nach der Lemtrada-Therapie stehen im Moment noch aus. Aufgrund der berichteten kardiovaskulären Ereignisse dürfte vor allem das Monitoring des Blutdrucks und entsprechendes Management bei Entgleisung (z.B. ≥20 mmHG Anstiege) ein Fokus sein. Für die im Anschluss an die Lemtrada-Infusion notwendigen klinischen und laborchemischen Verlaufskontrollen stehen derzeit ebenfalls noch keine konkreten Handlungsanweisungen zur Verfügung. Erwartet (und auch jetzt schon praktiziert) ist die Hinzunahme von regelmäßig überprüften Leberwerten (aufgrund berichteter Fälle von Autoimmunhepaitiden).

Die neuen Empfehlungen ersetzen die im April 2019 erlassenen befristeten Maßnahmen, die während der Überprüfung durch das PRAC galten. Der Abschluss des Verfahrens nach Artikel 20 und die Bestätigung der Empfehlung des PRAC durch den Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use CHMP) sind noch nicht erfolgt. Eine endgültige Entscheidung des Europäischen Komitees wird bis Januar 2020 erwartet.

Was bedeuten diese Empfehlungen konkret:

Neueinstellung auf Alemtuzumab

Wie oben beschrieben, und anders als die zwischenzeitliche Einschränkung auf Patienten, die unter mindestens zwei anderen MS-Therapeutika weiterhin Krankheitsaktivität zeigen oder für die andere Therapeutika aus verschiedenen Gründen nicht infrage kommen, dürfen mit Alemtuzumab Patienten behandelt werden,

  • die eine hochaktive RRMS trotz angemessener Behandlung mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie haben
  •  oder Patienten mit einer rasch fortschreitenden RRMS.

Diese Indikation überlappt weitestgehend mit der Definition von Patientengruppen, die mit Natalizumab (Handelsname Tysabri®) behandelt werden sollten.

Weiterführung einer bereits begonnenen Therapie

Patienten, die bereits mit Alemtuzumab behandelt werden und davon profitieren, können die Therapie nach Rücksprache mit ihrem Arzt und unter Beachtung verschiedener körperlicher Symptome, die auf eine schwere Nebenwirkung hindeuten, fortführen. Die veränderten Empfehlungen zum Monitoring während der Infusion bzw. für die nächsten ≥vier Jahre nach erfolgter Infusion sind zu beachten.

Wann ist eine Umstellung einer begonnenen Alemtuzumab-Therapie sinnvoll?

Das zugelassene Therapieregime sieht zwei Infusionszyklen im Abstand von einem Jahr vor. Sollte die Entscheidung für das Therapieprinzip Alemtuzumab gefällt worden sein, so ist das Risiko für das Auftreten sekundärer Autoimmunität grundsätzlich bereits nach dem ersten Zyklus initiiert und hängt mit diesem wesentlich zusammen. Eine umfassende Aufklärung des Patienten ist trotzdem zwingend erforderlich, da das Risiko infusionsassoziierter Reaktionen grundsätzlich bei jeder Infusion besteht.

Sollte sich nach dem zweiten Alemtuzumab-Zyklus erneut Krankheitsaktivität zeigen, das Medikament hat aber die Erkrankung vorher gut stabilisiert, muss im Lichte der neuen Empfehlungen zwischen einer Umstellung sowie einer erneuten Infusion unter sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung mit dem Patienten abgewogen werden.

Studiendaten zeigen, dass eine permanente Stabilisierung auch nach einem dritten oder auch vierten Zyklus noch möglich ist. Inwieweit in Anbetracht der möglichen Infusions-assoziierten Nebenwirkungen ein Wechsel zu einem anderen Medikament nach erfolgtem zweiten Alemtuzumab-Zyklus zu erwägen ist, bleibt abhängig von der Nutzen-Risiko-Abwägung auf Basis individueller Falleinschätzung. Die Empfehlung der EMA schränkt bei geeigneten Patienten nicht ein, wie viele Infusionszyklen maximal gegeben werden dürfen.

Falls eine Umstellung von Alemtuzumab auf eine andere verlaufsmodifizierende MS-Therapie vorgenommen wird, sollte der Sicherheitsabstand vor Beginn einer neuen Therapie (siehe KKNMS-Qualitätshandbuch3) wegen der langanhaltenden Wirkungen auf das Immunsystem mindestens sechs bis zwölf Monate betragen. Die im KKNMS Qualitätshandbuch empfohlenen Kontrollen, die aus demselben Grund bis zu vier Jahre nach dem letzten Alemtuzumab-Zyklus durchgeführt werden müssen, sollen in jedem Fall eingehalten werden: Blutbild, Leberwerte, Kreatinin + GFR, CRP und Urinstatus müssen monatlich kontrolliert werden, eine klinische Untersuchung und die Überprüfung des TSH-Werts sollten vierteljährlich, ein MRT jährlich erfolgen. Abschließend ist zu sagen, dass eine möglichst frühzeitige sowie wirksame Therapie auf längere Sicht mit geringeren Einschränkungen der Patienten verbunden sind4.

Krankheitsaktivität, aber vor allem auch Krankheitsschwere (Ausmaß der Betroffenheit) sollten immer ein Grund sein für (hoch)aktive Therapieoptionen zu erwägen, um bestmögliche Krankheitskontrolle zu erreichen. Die Beschränkung des Zugangs zu Lemtrada auf hochaktive oder schwierig zu kontrollierende Patienten ist sinnvoll, sollte aber eben auch immer das therapeutische Fenster (inklusive Alter des Patienten sowie Erkrankungsdauer) berücksichtigen. Angesichts der möglichen Risiken sind die Behandlung in spezialisierten Zentren sowie weitere Strategien zur Risikominimierung klar als positiv zu bewerten. Weiterhin wird es zentral sein, Faktoren oder Biomarker zu finden die Patienten identifizieren können, deren Erkrankung besonders gut auf Alemtuzumab, bei möglichst geringen Risiken, anspricht 5.

Vielen Dank an die Autoren:

Stellungnahme vom KKNMS bestätigt die Empfehlungen

Viele Patienten sind aufgrund der schwerwiegenden Nebenwirkungen verunsichert, ob sie eine Therapie mit Alemtuzumab beginnen oder fortführen sollen. Mit ihnen gilt es, eine umfassende und genaue Nutzen-Risiko-Analyse vorzunehmen. „Insbesondere muss dabei das Risiko für Herz-, Kreislauf- oder Blutungsstörungen abgeklärt werden und Therapiealternativen vergleichend in Betracht gezogen werden“, erklärte Prof. Dr. Bernhard Hemmer, Vorstandsmitglied im Ärztlichen Beirat der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft, Bundesverband e.V., stellvertretender Vorsitzender des KKNMS und Direktor der Neurologischen Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar der TU München in einer Stellungnahme des Krankheitsbezogenen Kompetenznetzes Multiple Sklerose (KKNMS): "Mehr denn je muss dabei im Blick behalten werden, dass Alemtuzumab eine irreversible Therapieentscheidung mit regelmäßigen Nachkontrollen von mindestens vier Jahren nach Abschluss der Behandlung bedeutet."

Referenzen

1 Ruck T, Bittner S, Wiendl H, Meuth SG. Alemtuzumab in Multiple Sclerosis: Mechanism of Action and Beyond. Int J Mol Sci 2015; 16: 16414–39.

2 McCall B. Alemtuzumab to be restricted pending review, says EMA. Lancet (London, England) 2019. DOI:10.1016/S0140-6736(19)30935-3.

3 www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/wp-content/uploads/2018/11/KKNMS_Qualit%C3%A4tshandbuch-MS-NMOSD_2018_webfrei.pdf Qualitätshandbuch MS / NMOSD des KKNMS.

4 Cerqueira JJ, Compston DAS, Geraldes R, et al. Time matters in multiple sclerosis: Can early treatment and long-term follow-up ensure everyone benefits from the latest advances in multiple sclerosis? J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2018. DOI:10.1136/jnnp-2017-317509.

5 Immune reconstitution therapies: concepts for durable remission in multiple sclerosis. Lünemann JD, Ruck T, Muraro PA, Bar'Or A, Wiendl H. Nat Rev Neurol. 2019 Oct 24. doi: 10.1038/s41582-019-0268-z. [Epub ahead of print] Review.

 

Quelle: aktiv!, Verbandsmagazin der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft, Bundesverband e.V.

- 06.12.2019