DMSG - Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft Bundesverband e.V.
DMSG - Forschungsprojekte

Wirkmechanismen von Mitoxantron bei MS – ein von der DMSG unterstütztes Forschungsprojekt

16.02.2006 - Mitoxantron wird gegenwärtig in der Therapieeskalation eingesetzt – mit erheblichen Nebenwirkungen und dem Nachteil seiner zeitlich begrenzten Einsetzbarkeit.

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Dr. med. Oliver Neuhaus und Prof. Dr. med. Hans-Peter Hartung von der Neurologischen Klinik der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf haben die Wirkung von Mitoxantron auf verschiedene Immunzellen untersucht. Sie wollen Nachfolgepräparate mit geringeren Nebenwirkungen entwickeln. Die Ergebnisse des von der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft mit 43 000 Euro unterstützten Forschungsprojektes stellen die beiden Forscher hier vor:

Wirkmechanismen von Mitoxantron bei MS

Mitoxantron ist seit etwa drei Jahren zur Behandlung schwer verlaufender Formen der schubförmigen MS zugelassen und hat zunehmend Bedeutung auch in der Behandlung der sekundär chronisch progredient verlaufenden MS. Die Zulassung beruht auf dem Wirksamkeitsnachweis von Mitoxantron in der so genannten MIMS-Studie („Mitoxantrone In Multiple Sclerosis“) [1]. Die MIMS-Studie war eine Placebo-kontrollierte Studie, an der insgesamt 194 Patienten mit schwer verlaufender schubförmiger oder sekundär chronisch progredient verlaufender MS teilnahmen. Sie wurden per Zufallsprinzip in drei Gruppen eingeteilt:
(1) Mitoxantron 12 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m2) Körperoberfläche,
(2) Mitoxantron 5 mg/m2 Körperoberfläche,
(3) Placebo (Scheinmedikament).
Alle Patienten bekamen Mitoxantron oder Placebo intravenös alle drei Monate für die Dauer von insgesamt zwei Jahren. Das primäre Studienziel war die Analyse von fünf unterschiedlichen klinischen Parametern, worunter sich drei Skalen des Grades der neurologischen Beeinträchtigung, die Dauer bis zum ersten behandelten MS-Schub sowie die Anzahl der mit Steroiden (Kortisonpräparate) behandelten Schübe befanden. Nach zwei Jahren nahmen noch insgesamt 188 Patienten an der MIMS-Studie teil. In allen fünf Parametern erwies sich die höhere Mitoxantrondosis (12 mg/m2 Körperoberfläche) signifikant der Placebogruppe überlegen. Der so genannte EDSS-Wert (eine in MS-Studien übliche Skala zur Messung des Grades der neurologischen Beeinträchtigung) war in der Mitoxantron-Gruppe (12 mg/m2 Körperoberfläche) praktisch unverändert (- 0.3), während er in der Placebo-Gruppe um + 0.23 anstieg. Die mittlere Dauer bis zum ersten behandelten MS-Schub wurde in der Mitoxantron-Gruppe bis zum Ende der Studie nach 24 Monaten nicht erreicht, während sie in der Placebo-Gruppe 14.2 Monate betrug. Die mittlere Anzahl der mit Steroiden behandelten Schübe lag für den Studienzeitraum bei 0.4 (Mitoxantron) bzw. 1.2 (Placebo). Die therapeutischen Effekte waren auch 12 Monate nach der letzten Infusion messbar.

Nach dem immunmodulatorischen Stufenschema der deutsch-österreichisch-schweizerischen Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG) wird Mitoxantron gegenwärtig in der Therapieeskalation eingesetzt, d.h. wenn die Medikamente der ersten Wahl, die drei Interferon-ß-Präparate sowie Glatiramerazetat, keine ausreichende Wirkung zeigen.

Mitoxantron kann einige Nebenwirkungen aufweisen, bezüglich derer die Patienten vor Therapiebeginn ausführlich aufgeklärt werden müssen. Im Vordergrund stehen vier mögliche Risiken [2]:

  1. Dosisabhängige Kardiotoxizität: Hierunter versteht man die schon früher in der Krebsbehandlung mit Mitoxantron beobachtete Herzschädigung, die jenseits einer kumulativen Dosis von etwa 160 mg/m2 Körperoberfläche deutlich häufiger auftrat als unterhalb dieser Dosis. Unter einer kumulativen Dosis eines Medikamentes versteht man die Summe aller Einzeldosen, die ein Patient erhält. Aus diesem Grund wurde zur Sicherheit die Lebensgesamtdosis bei MS zunächst auf 140 mg/m2 Körperoberfläche begrenzt, wobei diese Dosis vor wenigen Monaten aus formalen Gründen auf 100 mg/m2 Körperoberfläche weiter reduziert wurde. Herznebenwirkungen können bei Mitoxantron allerdings auch bei niedrigeren Dosen auftreten und wurden auch mehrere Jahre nach Beendigung einer Mitoxantron-Behandlung beobachtet. Aus diesem Grund sollten mit Mitoxantron behandelte Patienten vor, unter und nach der Therapie bezüglich ihrer Herzpumpfunktion überwacht werden, was in erster Linie mittels transthorakaler Echokardiographie (Herzultraschalluntersuchung durch die Brustwand) geschieht.
  2. Therapie-induzierte Leukämie: Nicht nur in der Krebstherapie, sondern auch bei Behandlung der MS mit Mitoxantron sind Einzelfälle von mit Mitoxantron assoziierter (Assoziation = Verbindung, Verknüpfung) akuter Leukämie beschrieben worden. Das Risiko wurde mit etwa 0.2 % geschätzt, was 1 : 500 ( 1 Fall bei 500 behandelten Patienten) entspricht. Mit Mitoxantron behandelte Patienten sollen deshalb vor, unter und nach Therapie engmaschig bezüglich einiger Blutwerte, vor allem der Zahl der weißen Blutkörperchen, untersucht werden.
  3. Menstruationsstörungen: Bei etwa zehn Prozent der mit Mitoxantron behandelten Frauen kann ein vorübergehendes Ausbleiben der Regelblutung auftreten.
  4. Infertilität: Beide Geschlechter können mit geringer Wahrscheinlichkeit durch die Behandlung mit Mitoxantron infertil werden, also ihre Fruchtbarkeit verlieren. Zumindest Männern kann angeboten werden, ihre Spermien vor Beginn der Therapie einfrieren zu lassen. Die Kosten dieser so genannten Kryopräservation werden von den Krankenkassen allerdings nicht getragen.

Neben diesen möglichen Nebenwirkungen muss noch das erhöhte Infektrisiko erwähnt werden. Um genauere Aussagen über das Risiko der Mitoxantron-Therapie bei MS treffen zu können, findet in den USA zur Zeit eine prospektive Studie statt, in der fünf Jahre lang mit Mitoxantron behandelte Patienten engmaschig bezüglich ihrer Nebenwirkungen überwacht werden.

Eine wesentliche Einschränkung des Einsatzes von Mitoxantron ist seine begrenzte Lebensgesamtdosis, die sowohl von der Herstellerfirma, als auch vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vor wenigen Monaten von 140 mg/m2 Körperoberfläche auf 100 mg/m2 Körperoberfläche weiter reduziert wurde. Die DMSG, Bundesverband e.V. hat unlängst in einer Stellungnahme aufgerufen, zu den medizinisch begründeten 140 Milligramm zurückzukehren [3]. Auf jeden Fall bleibt der Einsatz von Mitoxantron bei MS zeitlich begrenzt (durchschnittlich auf zwei bis drei Jahre), was bei der chronischen Erkrankung MS, die Jahrzehnte lang behandelt werden muss, für dieses wirksame Medikament oftmals zu kurz ist. In manchen Fällen wird versucht, durch individuelle Dosisentscheidungen die Dauer der Mitoxantron-Gabe zu verlängern.

Es ist von großer Wichtigkeit, den Wirkmechanismus von Mitoxantron zu verstehen. Hintergrund ist das Ziel, Nachfolgepräparate zu entwickeln, die mit geringeren Nebenwirkungen eine gleiche oder bessere Wirkung erreichen. Auch können Erkenntnisse über sinnvolle und nicht sinnvolle Kombinationen mit Mitoxantron gewonnen werden. Idealerweise kann durch die Kenntnis des Wirkmechanismus der Einsatz von Mitoxantron bei MS denjenigen Patienten „angepasst“ werden, die am meisten von Mitoxantron profitieren.

Da Mitoxantron schon seit einigen Jahrzehnten in der Krebsbehandlung im Einsatz ist, liegen bereits Kenntnisse über den Wirkmechanismus vor [4]. Mitoxantron ist eine starke immunosuppressiv wirkende Substanz, unterdrückt also das Immunsystem, indem es das Wachstum verschiedener Immunzellen hemmt. Es ist in der Lage, auf verschiedene Weise Immunzellen zu töten, nämlich sowohl durch programmierten Zelltod (Apoptose) als auch durch die Lyse von Zellen (Nekrose).

 
Abbildungslegende
 
 
Pathogenese der MS und hypothetischer Wirkmechanismus von Mitoxantron.
Über ihren T-Zell-Rezeptor (TCR), werden bestimmte entzündungsauslösende T-Lymphozyten im peripheren Blut durch fremde oder eigene Antigene (Ag) auf der Oberfläche des so genannten Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse II (= major histocompatibility complex class II = MHC-II) auf Antigen-präsentierenden Zellen wie z.B. Makrophagen aktiviert. Die so aktivierten Zellen sind durch verschiedene Mechanismen in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren. Innerhalb des Zentralen Nervensystems (ZNS), werden die T-Lymphozyten durch ZNS-Antigene auf anderen Antigen-präsentierenden Zellen reaktiviert (meist sind dies Mikroglia-Zellen). Die reaktivierten T-Lymphozyten bilden Entzündungsbotenstoffe wie Interferon (IFN)- oder Interleukin (IL)-2 und verursachen eine Entzündung des ZNS durch die weitere Aktivierung anderer Immunzellen wie Makrophagen, andere T- oder B-Lymphozyten als Effektorzellen. Makrophagen und T-Lymphozyten greifen die Myelinhülle der Nervenzellen, die durch so genannte Oligodendrozyten (OG) gebildet werden, durch zelltoxische Botenstoffe wie Tumornekrosefaktor (TNF)-, freie Sauerstoffradikale (O2) oder Stickstoffmonoxid (NO) an. B-Zellen reifen zu Plasmazellen, die dann Myelin abbauende Antikörper bilden. Die Entzündung führt auf verschiedene Arten (i-iv) zum Abbau von Myelin, zur so genannten Demyelinisierung. Zusätzlich treten Schädigungen der Nervenzellen selbst und deren Axone (Nervenzellfortsätze) auf. Mitoxantron reduziert die Immunreaktion, indem sowohl T- und B-Lymphozyten als Effektorzellen als auch Antigen-präsentierende Zellen gehemmt werden [4].
 

In einem von der DMSG unterstützen Forschungsprojekt untersuchten wir die Wirkung von Mitoxantron auf verschiedene Immunzellen in vitro, d.h. im Reagenzglas. Die Ergebnisse des Projektes wurden in der Zeitschrift Journal of Neuroimmunology veröffentlicht [5].

Weiße Blutkörperchen von unbehandelten MS-Patienten, solchen die mit einem der Interferon-ß-Präparate behandelt wurden, sowie von gesunden Spendern wurden in vitro stimuliert, also zum Wachstum und zur Zellteilung angeregt. Dies geschah in der Gegenwart verschiedener Dosierungen von Mitoxantron. Mitoxantron hemmte die Proliferation (Proliferation = Vermehrung, Wucherung) aller Immunzellen, und zwar unabhängig von der Herkunft der Zellen (unbehandelter MS-Patient, Interferon-ß-behandelter MS-Patient, gesunder Spender), jedoch abhängig von der Art der Immunzellen, der Art der Stimulation und der Mitoxantron-Dosis. Während direkt stimulierte (ohne Antigen) T- und B-Lymphozyten höhere Mitoxantron-Dosen zur signifikanten Hemmung benötigten, war für die Hemmung einer T-Lymphozyten-Stimulation mit Antigen auf so genannten Antigen präsentierenden Zellen nur eine etwa zehnfach niedrigere Mitoxantron-Dosis erforderlich. Mit anderen Worten waren diese Antigen präsentierenden Zellen etwa zehnfach empfindlicher bezüglich des hemmenden Effektes von Mitoxantron. Diese Beobachtung wurde durch funktionelle Kontrollexperimente unterstützt: wurden nämlich nur diese Antigen präsentierenden Zellen mit Mitoxantron vorbehandelt, so war die Hemmung der Proliferation der T-Lymphozyten (die zur Stimulation ihr Antigen auf der Oberfläche der Antigen präsentierenden Zellen benötigen) erheblich wirksamer als wenn die T-Lymphozyten selbst mit Mitoxantron vorbehandelt wurden. Auch wurde beobachtet, dass bestimmte Oberflächenmoleküle, die mit der Präsentation von Antigenen dieser Antigen präsentierenden Zellen zu tun haben, durch Mitoxantron verringert werden. Die erste Kernbeobachtung unseres Forschungsprojektes war also die unterschiedliche Empfindlichkeit verschiedener Immunzellen gegenüber der hemmenden Wirkung von Mitoxantron.

Zusätzlich untersuchten wir die zwei Wege des Zelltodes, nämlich die Apoptose und die Nekrose (s.o.). Wir konnten feststellen, dass Mitoxantron in der Tat mit beiden Mechanismen verbunden ist, wobei bei niedrigeren Dosen die Apoptose (also der programmierte Zelltod) und bei höheren Dosen die Nekrose von Immunzellen im Vordergrund stehen. Dabei wurden erneut die unterschiedlichen Empfindlichkeiten der einzelnen Zelltypen deutlich. Diese beiden durch Mitoxantron verursachten Arten des Todes von Immunzellen tragen unserer Hypothese nach zur Wirksamkeit von Mitoxantron bei MS bei.

Zusammenfassend ist Mitoxantron ein Immunsuppressivum, das auf verschiedene Immunzellen unterschiedlich wirkt. Schwerpunkt der Wirkung basiert auf der Hemmung der Antigen präsentierenden Zellen, die bei der zellulären Immunantwort der MS eine zentrale Bedeutung haben. Die Abbildung zeigt eine aktuelle Vorstellung der Pathogenese der MS (Pathogenese = Entstehung und Entwicklung einer Krankheit). Mitoxantron wirkt nach bisherigem Wissen und nach unseren Erkenntnissen an mehreren Schlüsselstellen des Immunangriffes auf das Zentrale Nervensystem, wobei im Vordergrund die Antigen präsentierenden Zellen stehen.

Beim Einsatz von Mitoxantron zur Behandlung der MS bleiben weitere Fragen offen:

Beim Einsatz von Mitoxantron zur Behandlung der MS bleiben weitere Fragen offen:

  1. Können Dosis und Frequenz (Frequenz = Häufigkeit; zeitliche Abfolge) der Mitoxantron-Gabe optimiert werden?
  2. Wie kann das Nebenwirkungsrisiko vermindert werden?
  3. Lässt sich Mitoxantron mit anderen Medikamenten kombinieren?
  4. Was soll man tun, sobald Mitoxantron nicht mehr gegeben werden darf, weil seine kumulative Lebensgesamtdosis erreicht ist?
  5. Was bietet man Patienten an, die Mitoxantron nicht vertragen oder bei denen es nicht ausreichend wirksam ist?

Um diese und andere Fragen zu beantworten, unterstützt die DMSG auch weiterhin Forschungsprojekte mit Mitoxantron oder anderen Therapieansätzen bei MS.

Autoren:

Prof. Dr. med. Hans-Peter Hartung
Dr. med. Oliver Neuhaus
Neurologische Klinik, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

 
Literaturverweise
 
 
 
  1. Hartung, H. P., Gonsette, R., König, N., Kwiecinski, H., Guseo, A., Morrissey, S. P., Krapf, H., Zwingers, T., & MIMS Study Group (2002). A placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial of mitoxantrone in progressive multiple sclerosis. Lancet 360, 2018-2025.
  2. Neuhaus, O., Kieseier, B. C., & Hartung, H. P. (2006). Therapeutic role of mitoxantrone in multiple sclerosis. Pharmacol Ther 109, 198-209.
  3. Stellungnahme Medizin/Therapie Nr. 3/2005 der DMSG Bundesverband e.V. zur Reduktion der kumulativen Höchstdosis für Mitoxantron bei Multipler Sklerose auf 100 mg/m2.
  4. Neuhaus, O., Kieseier, B. C., & Hartung, H. P. (2004). Mechanisms of mitoxantrone in multiple sclerosis - what is known? J Neurol Sci 223, 25-27.
  5. Neuhaus, O., Wiendl, H., Kieseier, B. C., Archelos, J. J., Hemmer, B., Stüve, O., & Hartung, H. P. (2005). Multiple sclerosis: mitoxantrone promotes differential effects on immunocompetent cells in vitro. J Neuroimmunol 168, 128-137.
 
 

Redaktion:

DMSG, Bundesverband e.V.
16. Februar 2006

- 17.02.2006