DMSG - Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft Bundesverband e.V.

Aktuelles aus der Multiple-Sklerose-Forschung: Einfluss von kurzkettigen Fettsäuren

Um den Einfluss von kurzkettigen Fettsäuren als Stoffwechselprodukte des Darm-Mikrobioms auf die Multiple Sklerose (MS) dreht sich ein aktuelles Forschungsprojekt unter der Leitung von Prof. Dr. med. Aiden Haghikia an der Ruhr-Universität Bochum. Im Interview mit dem Bundesverband der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) berichtet der Neurologe über Propionsäure und MS.

Bei der Multiplen Sklerose (MS) kommt es aufgrund von Entzündungsprozessen zur Schädigung der weißen Hirnsubstanz (Myelin) und der Nervenzell-Fortsätze (Axone), bis hin zum irreversiblen Nervenzell-Untergang. Das die Nervenzellen umhüllende Myelin gewährleistet durch seine isolierende Wirkung eine schnelle Reizweiterleitung. Da sich die Entzündungen in Herden im gesamten Zentralnervensystem bilden können, kann es als Folge zu unterschiedlichen Ausfallserscheinungen kommen. Als Hauptfaktor dieser Autoimmunität tritt bei der MS ein Ungleichgewicht zwischen entzündungshemmenden, regulatorischen T-Zellen (Treg) und entzündungsfördernden T-Helfer (TH) Zellen (z.B. Th17) zu Gunsten Letzterer auf. Die Ursachen für die Entstehung der MS sind noch nicht vollständig geklärt, nach aktuellem Kenntnisstand wird von einer Kombination aus genetischer Veranlagung (max. 30 Prozent) und Risikofaktoren aus der Umwelt ausgegangen. Die Erkrankung ist aber nicht vererbbar, sondern die beteiligten Genvarianten erhöhen in Summe das Erkrankungsrisiko. Die Umweltfaktoren sind deswegen so interessant, da sie nicht nur den Krankheitsbeginn mit bedingen, sondern auch den Verlauf beeinflussen könnten, d.h. deren Identifikation kann potenziell präventiv oder therapeutisch genutzt werden. Hier wurden in den letzten Jahrzehnten unterschiedliche Umweltfaktoren diskutiert; als prominenteste Vertreter gelten v.a. ein Vitamin-D-Mangel, das Rauchen und Übergewicht.

Neuere Arbeiten zeigen u.a. einen Einfluss der Ernährung und der damit assoziierten Darm-Flora (Darm-Mikrobiom) auf die Entstehung und den Verlauf verschiedener chronischer Erkrankungen. Das Darm-Mikrobiom besteht aus Milliarden verschiedener Bakterienarten, die unterschiedlichen Einfluss auf die Gesundheit haben können. In einem experimentellen Modell der MS führte das Entfernen sämtlicher Bakterien (auch die natürlich vorkommenden) aus dem Darm zu einem Ausbleiben der Entzündung im Gehirn und Rückenmark, gewissermaßen eine Resistenz gegenüber MS. Der Mensch ist ohne eine „natürliche“ Besiedlung des Darms aus verschiedensten Gründen nicht überlebensfähig, d.h. jetzt gilt es, die Nadel im „Bakterien-“ und deren „-Stoffwechsel-Haufen“ zu identifizieren.

Neben der schützenden Beschichtung der Darmwand, ist eine Hauptfunktion des Mikrobioms die Verstoffwechselung der für den Körper sonst unverdaulichen Nahrungskomponenten. Die entstehenden Stoffwechselprodukte werden wiederum dem Körper zur Verfügung gestellt. Zu diesen Stoffwechselprodukten gehören unter anderem kurzkettige Fettsäuren (short chain fatty acids; SCFA), welche über die Darmwand zum einen mit Zellen des Immunsystems kommunizieren und zum anderen über die Blutbahn ebenfalls Einfluss auf weiter entfernte Organe, wie zum Beispiel das Gehirn nehmen können (Darm- Hirn Achse). Somit kann eine veränderte Darmflora eine veränderte Bereitstellung von Stoffwechselprodukten für den Körper zur Folge haben, die u.a. immunologische Prozesse beeinflussen.

Prof. Dr. med. Aiden Haghikia und sein Team konnten in ihrer Studie zeigen, dass die Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms von MS-Erkrankten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen verändert ist. Bakterienarten, die hauptverantwortlich für den Umbau von Nahrungskomponenten zu SCFA sind, kamen verringert vor. Es ist aber nicht eine Bakterien- Art verantwortlich, die ersetzt oder entfernt werden könnte, sondern eine komplexe Veränderung ganzer Netzwerke. Dieser veränderte Zustand des Mikrobioms, eine sogenannte Dysbiose kann nicht durch die Zuführung einzelner Bakterien rückgängig gemacht werden. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde im Blut und Stuhl von MS-Erkrankten die Konzentration der SCFA bestimmt. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen waren Essigsäure und Buttersäure unverändert. Die Propionsäure aber zeigte eine starke Verminderung bei MS-Erkrankten im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Dieser Mangel war in einer Gruppe von neu diagnostizierten MS-Erkrankten ebenfalls vorhanden und sogar deutlicher ausgeprägt als in der Gesamtkohorte. Damit konnten die Wissenschaftler erstmals einen möglichen, systemischen Mangel an Propionsäure bei MS-Erkrankten nachweisen.

Im weiteren Studienverlauf nahmen ca. 300 MS-Erkrankte zweimal täglich Propionat (Salz der Propionsäure; PA, a 500 mg) zusätzlich zu ihrer bestehenden MS-Therapie ein. Bereits nach 14 Tagen PA-Einnahme zeigte sich im Blut der MS–Erkrankten ein ca. 50-prozentiger Anstieg von Regulationszellen (Treg), während die entzündungsfördernden (Th17) Zellen stark vermindert waren. Zudem stieg auch die Funktion von Treg, welche im Allgemeinen in der Hemmung und Regulierung von Entzündungen im Körper besteht, wesentlich an. Somit wirkt sich PA bereits nach kurzer Zeit im Kontext der MS immunmodulierend aus.

Um festzustellen, ob diese immunologischen Veränderungen auch einen positiven Einfluss auf Verlauf und Fortschritt der Erkrankungen haben können, wurden klinische Verlaufsdaten der MS-Erkrankten prospektiv analysiert. Hierfür standen klinische Daten in einem Zeitraum von bis zu sechs Jahren vor und bis zu vier Jahren nach PA-Einnahme zur Verfügung. Bei einer zusätzlichen Einnahme von PA zeigte sich eine Reduktion der jährlichen Schubrate sowie eine Abnahme des Progressionsrisikos. Darüber hinaus konnten in einer kleinen Gruppe von MS-Erkrankten anhand von MRT-Analysen eine Zunahme an Hirngewebe im Vergleich zu unbehandelten Patienten nach zwei Jahren PA-Einnahme beobachtet werden. Somit zeigte PA neben der immunmodulatorischen Komponente eine mögliche protektive Wirkung auf das Nervengewebe. Aber wie genau wirkt PA im Darm?

Um diese Frage zu beantworten und den zugrundeliegenden Mechanismus aufzudecken, haben Haghikia und Kollegen ein künstliches Darm- Modell untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass es nach Übertragung des Stuhls von MS-Erkrankten, die PA eingenommen hatten, es zu einer Veränderung der Funktion der Darmbakterien kommt, die eine erhöhte Entstehung von Tregs in der Darmwand bedingt. Innerhalb des Darm-Modells waren Gene, welche die Entstehung von Treg fördern, deutlich gesteigert. Um die gesteigerte Funktion der Treg nachzuvollziehen, wurden die Kraftwerke der Zellen (Mitochondrien) und die Zellatmung in den Immunzellen untersucht: Treg aus dem Blut von MS-Erkrankten zeigte nach PA-Einnahme eine deutlich gesteigerte Funktion der Mitochondrien, den Haupt-Energieproduzenten der Zellen. Dies erklärt, warum nicht nur die Anzahl, sondern auch die Funktionalität von Treg nach PA-Einnahme ansteigt.

Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die Ernährung und das damit verbundene Darm-Mikrobiom einen messbaren Einfluss auf die Entstehung und den Verlauf der MS haben kann. Durch die Einnahme von PA konnte nicht nur der vorherrschende Mangel an Propionsäure im Körper ausgeglichen werden, sondern auch die Dysbalance zwischen Treg und Th17-Zellen. Die resultierende Verminderung entzündlicher Prozesse im Körper könnte den positiven Verlauf und eine Stabilisierung der Erkrankung in unserer Langzeitanalyse erklären. Zusätzlich ließ sich die Einnahme von PA gut mit der Gabe von MS-Medikamenten kombinieren und zeigte dabei keine assoziierbaren Nebenwirkungen. 

Quelle: Originalartikel: Propionic Acid Shapes the Multiple Sclerosis Disease Course by an Immunomodulatory Mechanism. Duscha et al., Cell. 2020 Mar 19;180(6):1067-1080.e16. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.035. Epub 2020 Mar 10. PubMed ID: 32160527; 

Mitgliederzeitschrift aktiv! 2-2020, DMSG-Bundesverband, 3.8.2020

 

Interview mit Prof. Dr. med. Aiden Haghikia zu Propionsäure und MS

Raten Sie zur Einnahme von PA? Falls ja, in welcher Dosierung und über welchen Zeitraum?
Prof. Dr. med. Aiden Haghikia:
„Nach mehr als vier Jahren Erfahrung und mehreren tausend Patienten (außerhalb der inzwischen publizierten Studie) rate ich meinen Patienten, das Natrium-Propionat (2 x 500 mg täglich) einzunehmen. Ich betone aber auch, dass die Supplementierung mit Propionat – ähnlich wie das Vitamin D – als Zusatz zu einer bestehenden MS-Immuntherapie sinnvoll ist.“

Kann sich die Einnahme von Propionsäure negativ auf den Magen auswirken?
Aiden Haghikia:
„In seltenen Fällen, vor allem bei Mischpräparaten und in Pulverform berichten die Patienten von Sodbrennen. Daher rate ich von der Einnahme von Mischpräparaten und Pulver aus dem Tierhandel ab.“

Macht es Sinn, den Darm vorher entgiftend aufzubauen? Sind Stuhluntersuchungen angezeigt?
Aiden Haghikia:
„Wir beginnen gerade erst zu verstehen, welche Veränderungen das Darm-Mikrobiom der MS-Patienten aufweist. Wir stellen fest, dass es sehr komplexe Veränderungen sind, die individuell recht unterschiedlich sind und zu einem Ungleichgewicht im Darm führen (sog. Dysbiose). Es sind keine einzelnen pathologischen Bakterienspezies, die ‚entgiftet‘ oder ersetzt werden können, sondern meist ganze Netzwerke, die verändert sind. Daher rate ich aktuell von eigenständigen Bakterienanalysen, die zudem auch sehr teuer sein können, klar ab. Diese Untersuchungen führen wir momentan in der Forschung durch und benötigen ganz spezielle bio-informatische Analyseverfahren, die in Kooperation mit spezialisierten universitären Einrichtungen erfolgen.“

Sollte Propionsäure regelmäßig zugeführt werden?
Aiden Haghikia:
„Wir sehen, dass das Absetzen der Propionsäure in einem sog. Auswasch- Versuch die Anzahl und Funktion der Regulationszellen innerhalb von ca. acht Wochen wieder abfällt. Aus diesem Grund haben wir in unserer Studie die Supplementierung langfristig durchgeführt (bis zu Vier-Jahres-Daten).“

Welchen Einfluss hat Propionsäure auf die Immuntherapie?
Aiden Haghikia:
„Wir wissen, dass es im Immunsystem von MS-Patienten und Menschen mit anderen Autoimmun-Erkrankungen zu einem relativen Ungleichgewicht zwischen den Regulations-Mechanismen und den (autoimmunen) Entzündungsprozessen kommt. Die Propionsäure stärkt den regulatorischen Teil des Immunsystems, während die verfügbaren MS-Immuntherapien den entzündlichen Teil des Immunsystems modulieren bzw. unterdrücken. Diese Überlegung war auch bestimmend für die Durchführung einer Kombinationstherapie in unserer Studie, in der wir die Propionsäure zusätzlich zur bestehenden MS-Therapie verabreicht haben, um insgesamt eine erhöhte Wirksamkeit zu erreichen.“

Was unterscheidet Propionsäure von sogenannten Probiotika?
Aiden Haghikia:
„Zunächst handelt es sich bei der Propionsäure um ein definiertes Molekül, eine sog. aliphatische kurzkettige Fettsäure. Probiotika sind ein Sammelbegriff für ganz unterschiedliche Moleküle oder verschiedene Mischungen. Die Idee hinter den Probiotika ist, dass sie von bestimmten Bakterien/-Gruppen bevorzugt verwertet werden und dabei für den Organismus möglichst positive Abbauprodukte entstehen. Da wir allerdings, wie schon erwähnt, die komplexen Zusammenhänge (zwischen Nahrung, Mikrobiom und Metabolom) noch nicht verstehen, können wir auch noch nicht absehen, ob die Zugabe von Probiotika nicht womöglich für die MS auch schädliche Nebenprodukte erzeugen kann.“

Welchen Unterschied gibt es zwischen PA und sogenannten Probiotika?
Aiden Haghikia:
„Die PA wirkt sich positiv auf das Netzwerk der Bakterien und deren Stoffwechselprodukte aus. Weil also nicht nur eine einzelne Bakterien-Art für die positive Veränderung verantwortlich gemacht werden kann, die sonst einfach ersetzt oder entfernt werden könnte, sondern eine komplexe Veränderung ganzer Netzwerke notwendig ist, raten wir zum jetzigen Zeitpunkt vom Probiotika-Einsatz ab. Der veränderte Zustand des Mikrobioms kann nicht durch die Zuführung einzelner Bakterien rückgängig gemacht werden.“

 

Quelle: Mitgliederzeitschrift aktiv!, 2-2020, DMSG-Bundesverband, 03.08.2020

- 03.08.2020