DMSG - Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft Bundesverband e.V.
Behandlungsleitlinien

EMA bewertet Natalizumab (Tysabri®) zur Therapie der Multiplen Sklerose neu

Die European Medicines Agency (EMA) hat im Mai 2015 eine Überprüfung des MS-Therapeutikums Natalizumab gestartet. Geklärt werden soll die Frage, ob die Empfehlungen zum Umgang mit dem PML-Risiko durch dieses Medikament, aufgrund neuer wissenschaftlicher Ergebnisse, geändert werden müssen: Den Hintergrund erklärt Prof.Dr.med.Heinz Wiendl, Vorstandsmitglied im Ärztlichen Beirat des Bundesverbandes der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft und Leiter der Klinik für Allgemeine Neurologie an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster in Zusammenarbeit mit seinem Münsteraner Kollegen Dr.rer.nat.Nicholas Schwab.

Progressive Multifokale Leukenzephalopathie

Eine Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine seltene Hirninfektion, die unter anderem als schwere Nebenwirkung bei bestimmten Immuntherapien auftreten kann. Der monoklonale Antikörper Natalizumab ist besonders mit dem Auftreten einer PML assoziiert. Die Erkrankung wird durch das JC Virus (JCV) verursacht – diese Bezeichnung leitet sich vom Namen des Patienten ab, bei dem dieses Virus erstmalig isoliert wurde. Das Virus ist in der Bevölkerung stark verbreitet, kommt dort aber selten zum Ausbruch. Man akquiriert das Virus normalerweise noch vor dem Erwachsenenalter, der Erstkontakt ist in der Regel asymptomatisch. Vor allem bei einem stark geschwächten bzw. unterdrückten Immunsystem jedoch kann es durch Reaktivierung des Virus zu einer PML kommen. Diese potentiell tödliche, opportunistische Virusinfektion ist, wie die MS, eine demyelinisierende Erkrankung.

Risikofaktoren zum Auftreten einer PML unter Natalizumab sind:

  • das Vorhandensein von anti-JCV Antikörpern (die ein Zeichen dafür sind, dass ein Kontakt des Immunsystems mit diesem Virus stattgefunden hat)
  • die Dauer der Behandlung mit Natalizumab, insbesondere über zwei Jahre hinaus
  • und eine immunsuppressive Behandlung, die bereits vor der Therapie mit Natalizumab vorgenommen wurde.

MS-Erkrankte, die all diese Faktoren aufweisen, haben ein besonders hohes Risiko, an PML zu erkranken.

Zu Natalizumab

Natalizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der mittels intravenöser Infusion einmal monatlich verabreicht wird.

Das Medikament wurde in der Europäischen Union im Juni 2006 als krankheitsmodifizierende Therapie bei hochaktiver schubförmiger MS zugelassen. Diese Therapie ist angezeigt bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit Beta-Interferonen oder Glatirameracetat und bei denjenigen, die schnell eine besondere Krankheitsschwere ohne vorherige Therapie erreichen.

Natalizumab zeigt in vielen Fällen eine hohe Wirksamkeit, hat aber durch die Assoziation mit der PML ein signifikantes Sicherheitsrisiko. Um diese Therapie weiterhin denjenigen Patienten zukommen lassen zu können, die davon profitieren und auf der anderen Seite das PML-Risiko weiter zu minimieren wird die europäische Zulassungsbehörde (EMA) nun neue Daten zum PML-Risiko auswerten und hat eine entsprechende Überprüfung der Therapieempfehlungen gestartet.

Neue Informationen in drei Kernbereichen

Risikoeinschätzungen

Derzeitige Risikoeinschätzungen basieren auf Berechnungen, in der die festgestellten PML-Fälle statistisch durch Zusammenfassung entsprechender Daten aus allen verfügbaren Quellen (klinische Studien, Register, spontane Berichte) bewertet werden. Das heißt man erhält Zahlen, wie viele PML-Fälle auf alle bekannten Behandlungen kommen. Nun sind jedoch erste Daten aus der STRATIFY 2 Studie bekannt geworden, die darauf hinweisen, dass ein höheres als das bisher berechnete Risiko vorliegt. In dieser noch bis voraussichtlich Ende 2015 laufenden Studie werden Patienten mit positivem oder negativem anti-JCV Antikörper Status eingeschlossen, die entweder vorher bereits immunsuppressiv behandelt worden sind oder nicht.

PML-Diagnose bereits vor dem Auftreten klinischer Symptome

Neue Daten scheinen auch darauf hinzuweisen, dass PML-Fälle ohne Symptome (asymptomatische Fälle) eine höhere Überlebensrate zu haben scheinen (95,6%) als Fälle, in denen Symptome auftreten (77,1%). Derzeit wird empfohlen, vor der Behandlung mit Natalizumab eine MRT durchzuführen, die bei Behandlungsbeginn nicht älter als drei Monate sein sollte. Danach sollte eine MRT jährlich wiederholt werden. Neuere Veröffentlichungen weisen darauf hin, dass häufigere MRT Untersuchungen, insbesondere in der kritischen Behandlungsperiode nach >2 Jahren kontinuierlicher Therapie, eine größere Anzahl an asymptomatischen Fällen aufdecken könnte (In den Behandlungsleitlinen von DGN/KKNMS/DMSG wird dieser häufigere Rhythmus zumindest nach einer Therapiedauer von 2 Jahren empfohlen).

Anti-JCV Antikörper

Die Durchseuchungrate mit dem JC-Virus wird in Deutschland auf über 85% geschätzt. Etwa. 55% der MS Patienten vor Beginn der Natalizumab Therapie haben einen positiven anti-JCV Antikörper Serostatus. Bisher wurde angenommen, dass ein negativer Befund hinsichtlich anti-JCV Antikörpern ein Hinweis darauf ist, dass die Wahrscheinlichkeit der Entstehung einer PML sehr gering sei (etwa 0,01%). Nun haben aber Ergebnisse der AFFIRM und der STRATIFY 1 Studien ergeben, dass nahezu 13% der Patienten, die keine entsprechenden Antikörper aufwiesen, diese während der weiteren Beobachtung nun doch entwickelt haben. Dazu wurden bis dato mindestens vier PML Fälle bekannt, in denen Patienten vor dem Auftreten der PML anti-JCV Antikörper negativ waren.

Gegenwärtig wird empfohlen, diese JCV-seronegativen Patienten alle sechs Monate erneut zutesten.

Es werden aber gleichzeitig auch Ansätze verfolgt, bessere und empfindlichere Testmethoden zu finden und zu evaluieren. Diese sollen helfen das PML-Risiko besser und individueller einzugrenzen. Eine vorgeschlagene Testmethode, die Bestimmung des PML Risiko-Biomarkers L-Selektin/CD62L, befindet sich momentan in internationaler Validierung und wurde in den Fragenkatalog der EMA aufgenommen.

Die EMA will im Verlauf ihrer Untersuchung folgende Fragen klären:

  • Diagnose von PML-Fällen bevor klinische Symptome auftreten, weil in diesen Fällen der Früherkennung die Prognose besonders gut ist, die PML zu überleben und vielleicht sogar geringere Folgeschäden zurückzubehalten.
  • Entwicklung von PML Fällen nachdem Natalizumab bereits abgesetzt wurde.
  • Update der JCV-Antikörper-Serologie: Antikörper-Titer als Risikomarker und die Benutzung des ELISAs der zweiten Generation seit 2012.
  • Aktuelle PML Inzidenzberechnungen von Patienten, aufgetrennt nach den unterschiedlichen Risikoparametern.
  • Benutzung des Biomarkers L-Selektin/CD62L in der Risikostratifizierung von Natalizumab-Patienten.
  • Potentielle weitere Risikoparameter und die Einbindung von bestehenden und zukünftigen Markern in die Risiko-Stratifizierung.

Weiterführende Informationen zu diesen Fragen finden Sie auf Englisch unter folgendem Link.

Die Überprüfung soll im September abgeschlossen sein und dann der Europäischen Kommission zur Entscheidung hinsichtlich möglicher neuer Empfehlungen vorgelegt werden. www.dmsg.de hält Sie auf dem Laufenden.

Quelle: www.ms-uk.org, www.ema.europa.eu, Bild:© Zerbor - Fotolia.com

- 19.05.2015