DMSG - Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft Bundesverband e.V.

Empfehlungen zur Medikamenten-Umstellung von Daclizumab in der Multiple Sklerose - Therapie: Stellungnahme der Vorstände von KKNMS und Ärztlichem Beirat des DMSG-Bundesverbandes

Die Zulassung für das MS-Medikament Daclizumab (Handelsname Zinbryta®) wurde am 2. März 2018 von der Herstellerfirma zurückgenommen. Patienten dürfen nicht mehr mit diesem Arzneimittel behandelt werden. Dies erfordert ein rasches Reagieren beteiligter Ärzte und Patienten und erzeugt ein hohes Maß an Unsicherheit: Wie soll die Behandlung fortgesetzt werden und wie kann die Umstellung erfolgen? Gerade bei den Patienten, die zuletzt noch mit Daclizumab behandelt werden konnten, ist die Abwägung zwischen dem Risiko neu auftretender MS-Aktivität und unerwünschten Arzneimittelwirkungen infolge additiver Effekte verschiedener Therapien schwierig.

Hintergrund

Daclizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der seit Juli 2016 für die Behandlung der aktiven schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose (RRMS) unter bestimmten Voraussetzungen zugelassen war. Im März 2018 wurde er nach Evaluierung des Sicherheitsprofils durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) vom Hersteller (Biogen) vom Markt zurückgezogen. Die Zulassung ruht derzeit und das Medikament ist nicht mehr verfügbar.

Die ursprüngliche Zulassung bestand für die Behandlung der (hoch)aktiven RRMS basierend auf zwei randomisierten Phase-III Studien (SELECT, DECIDE). Nach einem Todesfall aufgrund akuten Leberversagens hatte die EMA die Indikation des Medikaments im Juni 2017 eingeschränkt. Aufgrund vier weiterer Fälle von schweren Leberschädigungen wurde die Indikation im Oktober 2017 weiter verschärft (1). Bis März 2018 war die Zulassung von Daclizumab eingeschränkt für Patienten mit RRMS, die auf mindestens zwei krankheitsmodifizierende Therapien (DMT) nicht ausreichend angesprochen hatten und bei denen eine Behandlung mit anderen DMT kontraindiziert oder ungeeignet ist.

Nach Auftreten von zwölf Fällen einer immunvermittelten Enzephalitis/Enzephalopathie (4 davon tödlich) unter der Behandlung mit Daclizumab verzichtete der Hersteller auf Anraten der EMA zum 02.03.2018 auf die Zulassung. Auch laufende klinische Studien zu Daclizumab wurden vom Hersteller gestoppt und verbleibende Chargen des Arzneimittels wurden zurückgerufen.

Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und die EMA empfehlen (2):

  • dass Ärzte keine neuen Patienten mit Daclizumab behandeln,
  • dass Ärzte ihre mit Daclizumab behandelten Patienten so rasch wie möglich kontaktieren, um Daclizumab abzusetzen und alternative Therapieoptionen gemeinsam zu besprechen.
  • dass Patienten, die Daclizumab absetzen, wegen der lang anhaltenden Wirkungen des Arzneimittels entsprechend der Fachinformation nachbeobachtet werden (u.a. Kontrolle der Leberwerte ALT, AST und Bilirubin bis zu sechs Monate nach Absetzen des Medikaments). Die biologische Wirkung von Daclizumab kann nach Absetzen mindestens 3 Monate anhalten.

Allgemeine Empfehlungen

Es ist davon auszugehen, dass vor allem Patienten mit einer (hoch)aktiven RRMS mit Daclizumab behandelt wurden. Somit kommen entsprechend der Zulassungsindikationen als Alternativen vor allem Alemtuzumab, Cladribin, Fingolimod, Natalizumab, Ocrelizumab (in alphabetischer Reihenfolge) als Wirkstoffe in Frage. Im Folgenden äußern wir Empfehlungen für Umstellung zu diesen Alternativen. Sie haben einen niedrigen Evidenzgrad (IV, Expertenmeinung).

Eine Übersicht notwendiger Kontrolluntersuchungen vor Beginn der jeweiligen Folge-Behandlung können Sie dem KKNMS-Qualitätshandbuch entnehmen (3). Die folgenden Empfehlungen gelten für alle Patienten, deren Behandlung von Daclizumab auf eine andere Therapie umgestellt wird.

  • Es ist ein Sicherheitsabstand von mindestens 6-8 Wochen einzuhalten.
  • Aufgrund des Risikos schwerwiegender Leberschäden sollten unbedingt auch bei bisher normalen Leberwerten die GOT-, GPT- und Bilirubinwerte monatlich bis 6 Monate nach der letzten Daclizumab-Gabe überprüft werden.
  • Es sollten weder klinisch noch laborchemisch Hinweise auf aktive Infektionen (z.B. Fieber), auf dermatologische Nebenwirkungen (z.B. Exanthem) oder eine Leberschädigung (z.B. Ikterus, Oberbauchschmerz) bestehen. Daher sollte eine klinische Untersuchung erfolgen, einschließlich Untersuchung der Haut. Vor Umstellung sollte ein sorgfältiges Labor Workup (Differentialblutbild, CRP, GOT, GPT, Bilirubin) sowie ein cMRT durchgeführt werden, damit potentielle Nebenwirkungen der Daclizumabtherapie (v.a. Enzephalitis) ausgeschlossen werden und damit eine Basiserhebung vor Umstellung vorliegt. Es sollte sichergestellt werden, dass Leukozyten und Lymphozyten im Normbereich liegen.

Empfehlung zur Umstellung von Daclizumab auf Alemtuzumab, Cladribin, Fingolimod und Natalizumab

Hier wird im Wesentlichen auf die Handbücher verwiesen für konkretere Maßgaben, die über die oben genannte Gesamtübersicht hinausgehen. Für die Umstellung auf Natalizumab wird zur grundsätzlichen Einschätzung des Risikos die Bestimmung des JCV-Antikörperstatus sowie des -index als sinnvoll erachtet. Dieser beeinflusst nicht unmittelbar das Risiko in den ersten 18 Monaten, hilft jedoch für eine Basiseinschätzung der Risikokategorie sowie der Dynamik unter Therapie mit Natalizumab (Bestimmung alle 6 Monate empfohlen).

Empfehlung zur Umstellung von Daclizumab auf Ocrelizumab

Zur Umstellung von Daclizumab auf Ocrelizumab verweisen wir auf das in den nächsten Wochen erscheinende Handbuch, das über die Webseite des KKNMS abgerufen werden kann.

Krankheitsaktivität in der Umstellungsphase: Behandlung von MS-Schüben

Wie bei jeder Umstellung kann es in der Phase zwischen Absetzen und Eintritt der Wirksamkeit eines neuen Wirkprinzips zum Wiederauftreten von Krankheitsaktivität kommen. Die biologische Wirksamkeit von Daclizumab endet ca. nach 3 Monaten. Aus der SELECT-Studie mit Absetzen (und Wiederansetzen) von Daclizumab ist bekannt, dass es zu einem Wiederanstieg der Krankheitsaktivität kommt. Fälle eines echten „Rebound“ (verstärkte Krankheitsaktivität, so wie in manchen Fällen nach Absetzen immunsequestrierender Therapeutika wie Fingolimod oder Natalizumab) sind nicht beschrieben. Es wird empfohlen, in diesen Phasen den Maßgaben zur Behandlung von MS-Schüben zu folgen. Für die prophylaktische Gabe von Kortikosteroiden oder anderer Überbrückungsregimes in der Übergangsphase besteht gegenwärtig keine Datenlage.

Federführende Autoren:

Prof. Dr. med. Heinz Wiendl, Vorstandsmitglied im Ärztlichen Beirat der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft, Bundesverband e.V. und PD Dr. G. Meyer zu Hörste, beide: Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie Universitätsklinikum Münster

  • Die Stellungnahme als pdf und mehr Informationen über die Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) und das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) erhalten Sie hier

Quelle: KKNMS und DMSG-Bundesverband - 27.03.2018

- 27.03.2018