Das therapeutische Spektrum der Multiplen Sklerose ist in den letzten Jahren deutlich größer geworden. Eine Substanz, die schon lange einen festen Stellenwert in der Behandlung der MS innehat, ist Dimethylfumarat (DMF). Nun erfolgte eine Weiterentwicklung mit dem Nachfolgepräparat Diroximelfumarat (DRF), das ab Anfang 2022 in Deutschland für die MS-Behandlung zur Verfügung stehen wird. Bei DRF handelt es sich um eine Substanz, die bei gleicher Wirksamkeit weniger gastrointestinale Nebenwirkungen aufweist und somit seltener zu Therapieabbrüchen führt.
Hintergrund
Dimethylfumarat (DMF) steht als Behandlung der MS seit 2014 in Deutschland zur Verfügung, ist jedoch bei bis zu 40 Prozent der Patienten unter anderem mit potentiellen gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Bauchschmerzen, Blähungen und Durchfällen assoziiert (1). Um das Nebenwirkungsprofil zu verbessern und zu verhindern, dass es unter der Behandlung zu einem Therapieabbruch kommt, erfolgte eine Weiterentwicklung der Substanz. Durch das Hinzufügen einer Ringstruktur an das Molekül versprach man sich eine Verbesserung von gastrointestinalen Nebenwirkungen, u.a. durch weniger Bildung von Methanol im Magen (2). Der aktive Metabolit, Monomethylfumarat (MMF), wird jedoch in gleichem Maße von DRF wie DMF gebildet, sodass von gleicher Wirksamkeit auszugehen ist. Durch die Vergrößerung des Moleküls müssen zweimal täglich zwei Kapseln eingenommen werden.
Besseres Nebenwirkungsprofil
DRF wurde in der EVOLVE-MS-1 und -2 Studie untersucht. In EVOLVE-MS-1 wurde die Sicherheit und Effektivität von DRF in einer „open-Label“ Studie untersucht, also einer Studie ohne Vergleichsgruppe. In einer Interimsanalyse von 696 Patienten konnte eine signifikante Reduktion von Kontrastmittel-aufnehmenden Herden im Kernspintomogramm nachgewiesen werden (77 Prozent Reduktion gegenüber dem Ausgangswert). Dies ging mit einer niedrigen Schubrate von 0,16 (95 Prozent-Konfidenzintervall 0,13-0,20) einher (3). Besonders interessant war die Nebenwirkungsrate unter DRF: Insgesamt berichteten 84,6 Prozent der Patienten von Nebenwirkungen. Die meisten Nebenwirkungen waren milder (31,2 Prozent) oder moderater Natur (46,8 Prozent). 14,9 Prozent der Patienten brachen die Behandlung ab; 6,3 Prozent aufgrund von Nebenwirkungen, aber nur MS-2 erfolgte eine vergleichende Untersuchung der gastrointestinalen Nebenwirkungen von DRF und DMF über einen Zeitraum von fünf Wochen. Nebenwirkungen wurden mittels zweier Fragebögen erfasst („Individual Gastrointestinal Symptom and Impact Scale (IGISIS)“ und „Global Gastrointestinal Symptom and Impact Scale (GGISIS)“). Der primäre Endpunkt war die Anzahl von Tagen mit einem Intensitäts-Score ≥ 2. Patienten, die mit DRF behandelt wurden, wiesen bei diesem Parameter eine Reduktion um 46 Prozent gegenüber DMF-behandelten Patienten auf. Insgesamt klagten weniger DRF-behandelte Patienten über gastrointestinale Nebenwirkungen (34,8 Prozent gegenüber 49,0 Prozent unter DMF). Unter DRF brachen weniger Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen (1,6 Prozent gegenüber 5,6 Prozent) oder gastrointestinal Nebenwirkungen (0,8 Prozent gegenüber 4,8 Prozent) ab.
Am 17. September 2021 erfolgte eine positive Evaluierung des “Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)”, welche Teil der “European Medicines Agency (EMA)” ist. Hier wurde unter anderem darauf verwiesen, dass durch den Hersteller Daten präsentiert wurden, die die Bioäquivalenz von DRF gegenüber DMF durch gleiche Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten MMF dokumentiert, sodass auf die langjährigen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von Tecfidera zurückgegriffen werden kann. Zudem erfolgte eine Würdigung des verbesserten Nebenwirkungsprofils mit weniger gastrointestinalen Nebenwirkungen und weniger Therapieabbrüchen, wie in der Studie EVOLVE-MS-2 dokumentiert.
Zusammenfassend handelt es sich bei dem Fumarat-Zweitgenerationsmolekül DRF um eine Weiterentwicklung der gut etablierten Substanz DMF mit einem verbesserten Nebenwirkungsprofil durch weniger gastrointestinale Nebenwirkungen (Beschwerden im Magen-Darm-Trakt) und somit potentiell weniger Behandlungsabbrüchen.
Referenzen
- Faissner S, Gold R. Oral Therapies for Multiple Sclerosis. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2018.
- Palte MJ, Wehr A, Tawa M, Perkin K, Leigh-Pemberton R, Hanna J, et al. Improving the Gastrointestinal Tolerability of Fumaric Acid Esters: Early Findings on Gastrointestinal Events with Diroximel Fumarate in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis from the Phase 3, Open-Label EVOLVE-MS-1 Study. Advances in therapy. 2019;36(11):3154-65.
- Naismith RT, Wolinsky JS, Wundes A, LaGanke C, Arnold DL, Obradovic D, et al. Diroximel fumarate (DRF) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Interim safety and efficacy results from the phase 3 EVOLVE-MS-1 study. Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England). 2020;26(13):1729-39.
Disclaimer
Simon Faissner erhielt Honorare für Vorträge und Beratungstätigkeit von Biogen, BMS, Celgene, Novartis und Roche. Seine Forschung wird von Novartis, Lead Discovery, der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft DMSG NRW, der Stiftung für therapeutische Forschung und der Ruhr-Universität Bochum unterstützt.
Quelle: DMSG, Bundesverband e.V. – 01.12.2021
